PPSB beim Trauma? – Teil 2

Björn Hossfeld

Gastbeitrag von Heiko Lier aus Köln, Teil 2       Während die Aufhebung der Wirkung von Vit.K-Antagonisten und DOAK eine seit langem (zumindest in Europa) anerkannte Indikation darstellt [4, 12, 14], ist die Gabe von Prothrombinkomplex(PPSB)-Präparaten bei massiv-blutenden Schwerverletzten mit einer trauma-induzierten Koagulopathie (TIK) wissenschaftlich schlechter begründet.

Im gestrigen Beitrag haben wir die Ergebnisse der PROCOAG-Studie vorgestellt, die heute von Heiko LIer noch einmal ausführlich kommentiert werden:

Die PROCOAG-Studie hat einige Pluspunkte: RCT; medianer ISS 36 (26 bis 50), also wirklich schwer-verletzte Patienten; 59% prähospital im Schock; höhere TE-Rate nur in der koagulopathischen Gruppe (gerade da wurde ein positiver Effekt erwartet); höhere TE-Rate trotz vorheriger Gabe von TxA und Fibrinogen; Dosierung mit 25 IE/kg entsprechend der europäischen Konsensus-Empfehlung [5].

Anderseits war die Fallzahl mit 324 Patienten (relativ) klein, in der PPSB-Gruppe erhielten nur 76% der Patienten TxA (vs. 86%) und es zeigte sich ein nicht-signifikantes, aber besseres 24h- und 28d-Überleben.

Im Vergleich zu Plasma haben PPSB-Konzentrate theoretische Vorteile: geringeres Volumen, bessere Bioverfügbarkeit, standardisierter Inhalt, Unabhängigkeit von Blutgruppen [4]. PPSB-Präparate sind hinsichtlich des Faktor-IX-Gehaltes standardisiert (da ursprünglich zur Therapie der Hämophilie B genutzt) [5]. Alle Präparate weisen eine, von den physiologischen Verhältnissen abweichende Zusammensetzung auf und es gibt erhebliche Unterschiede in der enthaltenen Konzentration der Wirkstoffe zwischen den Herstellern [5]. Tabelle 1 zeigt die in Deutschland zugelassenen Medikamente.

Tab. 1: in Deutschland zugelassenen PPSB-Präparate (gemäß Fachinformationen: Beriplex Feb 2020, Cofact Nov 2019, Octaplex Mai 2020, Prothromplex Aug 2020). Die Angaben in kleiner Schrift entsprechen den nachgewiesenen Konzentrationen in der Literatur.

Im Gegensatz zu Fibrinogen, dessen Plasmaspiegel nach Substitution nur für einige Stunden ansteigt [13, 15], bleibt nach Gabe von PPSB das „endogene Thrombin-Potential“ (ETP) für 3 Tage dosisabhängig erhöht [17]. Daraus resultiert ein erhöhtes TE-Risiko, welches auch bei der Nutzung als Antagonist für Marcumar oder DOAK beachtet werden muss [8, 14]. Ein erhöhtes ETP führt aber nicht zwangsläufig zu einer TE, wie kürzlich in einer Multicenter-Studie bei der Antagonisierung von Warfarin wegen starker Blutung an zweimal 1119 Patienten nachgewiesen wurde [7]: keine signifikante Differenz im multivariablen Risiko einer arteriellen oder venösen TE innerhalb 45 Tagen (aHR 0,92; 95%CI 0,55 bis 1,54) und keine signifikante Differenz im multivariablen Risiko für „all cause“-Sterblichkeit (aHR 0,80; 95%CI 0,59 bis 1,10). Tendenziell war PPSB bezüglich TE-Risiko sogar überlegen: PPSB 3,5% (95%CI 2,5–4,7%) vs. Plasma 4,5% (95%CI 3,3–5,9%).

PROCOG nutze ein französisches PPSB-Präparat (Kanokad®, Laboratoire Français du Biomédicament), welches in Deutschland nicht zugelassen ist. Laut Beipackzettel enthält Kanokad® die Faktoren II, VII, IX, X, Prot.C, Prot.S und Antithrombin, aber kein Heparin. Bis auf Cofact® (wichtig bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie Typ 2), enthalten alle deutschen Präparate Heparin. Sowohl Präparate mit wie auch ohne Heparin führen zu deutlich erhöhter Thrombingeneration, die nicht durch konventionelle Laborparameter und auch nicht ausreichend durch VET nachweisbar ist [9]. Ob der Zusatz von Heparin einen Einfluss auf das tatsächliche Auftreten thromboembolischer Komplikationen hat, bleibt spekulativ.

Für die Anwendung von PPSB bei koagulopathischen Blutungen in der Klinik empfehlen internationale Leitlinien [1, 12, 14] eine Steuerung über VET (ausreichendes Fibrinogen + EXTEM-CT >80 [16, 18] bzw. >90 [10] Sek.). Für die Anwendung im prähospitalen Bereich fällt diese Möglichkeit bisher weg.

Das prothrombotische Potential von PPSB bleibt niedriger als das von aktiviertem PPSB (FEIBA®) oder rekombinantem, aktivierten Faktor VII (rFVIIa; NovoSeven®) [6].

Schlussfolgerung:

Die erste randomisierte, kontrollierte, europäische Studie zur Anwendung von PPSB bei TIK zeigte keinen reduzierten Verbrauch an Blutprodukten bei erhöhter Anzahl von TE. Das verbesserte Überleben ist nicht statistisch signifikant. Die Anwendung sollte weiterhin, wie international gefordert [4, 14], nach individueller Risiko-Benefit-Abwägung erfolgen. Nach Gabe von PPSB ist, ebenfalls wie international gefordert [1, 12, 14], auf eine suffiziente Thromboembolie-Prophylaxe und, in besonderem Maße, auf thromboembolische Komplikationen zu achten.

Literatur

  1. Arbeitsgemeinschaft Der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (2023) AWMF-Leitlinie 187-023: S3-Leitlinie Polytrauma / Schwerverletzten-Behandlung. https://register.awmf.org/assets/guidelines/187-023l_S3_Polytrauma-Schwerverletzten-Behandlung_2023-02.pdf Zugegriffen: 14 Feb 2023
  2. Bouzat P, Charbit J, Abback PS et al. (2023) Efficacy and Safety of Early Administration of 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate in Patients With Trauma at Risk of Massive Transfusion: The PROCOAG Randomized Clinical Trial. JAMADOI: 10.1001/jama.2023.4080.
  3. Coleman JR, Moore EE, Samuels JM et al. (2021) Whole Blood Thrombin Generation in Severely Injured Patients Requiring Massive Transfusion. J Am Coll Surg 232:709-716. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2020.12.058.
  4. Egea-Guerrero JJ, Quintana-Diaz M (2022) Role of prothrombin complex concentrate in the severe trauma patient. Front Med (Lausanne) 9:988919. DOI: 10.3389/fmed.2022.988919.
  5. Erdoes G, Koster A, Ortmann E et al. (2021) A European consensus statement on the use of four-factor prothrombin complex concentrate for cardiac and non-cardiac surgical patients. Anaesthesia 76:381-392. DOI: 10.1111/anae.15181.
  6. Ghosh S, Krege W, Doerr B et al. (2021) Evaluation of the prothrombotic potential of four-factor prothrombin complex concentrate (4F-PCC) in animal models. PLoS One 16:e0258192. DOI: 10.1371/journal.pone.0258192.
  7. Go AS, Leong TK, Sung SH et al. (2022) Thromboembolism after treatment with 4-factor prothrombin complex concentrate or plasma for warfarin-related bleeding. J Thromb Thrombolysis 54:470-479. DOI: 10.1007/s11239-022-02695-5.
  8. Honickel M, Treutler S, Van Ryn J et al. (2015) Reversal of dabigatran anticoagulation ex vivo: Porcine study comparing prothrombin complex concentrates and idarucizumab. Thromb Haemost 113:728-740. DOI: 10.1160/TH14-08-0712.
  9. Infanger L, Hirschmann J, Schaden E et al. (2022) Characterization of 2 Different Prothrombin Complex Concentrates by Different Hemostatic Assays in an In Vitro Hemodilution Model. Anesth Analg 135:1031-1040. DOI: 10.1213/ANE.0000000000006174.
  10. Innerhofer P, Fries D, Mittermayr M et al. (2017) Reversal of trauma-induced coagulopathy using first-line coagulation factor concentrates or fresh frozen plasma (RETIC): a single-centre, parallel-group, open-label, randomised trial. The Lancet Haematology 4:e258-e271. DOI: 10.1016/s2352-3026(17)30077-7.
  11. Kao TW, Lee YC, Chang HT (2021) Prothrombin Complex Concentrate for Trauma Induced Coagulopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Acute Med 11:81-89. DOI: 10.6705/j.jacme.202109_11(3).0001.
  12. Kietaibl S, Ahmed A, Afshari A et al. (2023) Management of severe peri-operative bleeding: Guidelines from the European Society of Anaesthesiology and Intensive Care: Second update 2022. Eur J Anaesthesiol 40:226-304. DOI: 10.1097/EJA.0000000000001803.
  13. Nascimento B, Callum J, Tien H et al. (2016) Fibrinogen in the initial resuscitation of severe trauma (FiiRST): a randomized feasibility trial. Br J Anaesth 117:775-782. DOI: 10.1093/bja/aew343.
  14. Rossaint R, Afshari A, Bouillon B et al. (2023) The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: sixth edition. Crit Care 27:80. DOI: 10.1186/s13054-023-04327-7.
  15. Schlimp CJ, Ponschab M, Voelckel W et al. (2016) Fibrinogen levels in trauma patients during the first seven days after fibrinogen concentrate therapy: a retrospective study. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 24:29. DOI: 10.1186/s13049-016-0221-8.
  16. Schochl H, Nienaber U, Maegele M et al. (2011) Transfusion in trauma: thromboelastometry-guided coagulation factor concentrate-based therapy versus standard fresh frozen plasma-based therapy. Crit Care 15:R83. DOI: 10.1186/cc10078.
  17. Schochl H, Voelckel W, Maegele M et al. (2014) Endogenous thrombin potential following hemostatic therapy with 4-factor prothrombin complex concentrate: a 7-day observational study of trauma patients. Crit Care 18:R147. DOI: 10.1186/cc13982.
  18. Steiner T, Poli S, Griebe M et al. (2016) Fresh frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage related to vitamin K antagonists (INCH): a randomised trial. Lancet Neurol 15:566-573. DOI: 10.1016/S1474-4422(16)00110-1.
  19. Van Den Brink DP, Wirtz MR, Neto AS et al. (2020) Effectiveness of prothrombin complex concentrate for the treatment of bleeding: A systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 18:2457-2467. DOI: 10.1111/jth.14991.
  20. Zeeshan M, Hamidi M, Feinstein AJ et al. (2019) Four-factor prothrombin complex concentrate is associated with improved survival in trauma-related hemorrhage: A nationwide propensity-matched analysis. J Trauma Acute Care Surg 87:274-281. DOI: 10.1097/TA.0000000000002262.

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert

Diese Website verwendet Akismet, um Spam zu reduzieren. Erfahre mehr darüber, wie deine Kommentardaten verarbeitet werden.