lyophilisiertes Plasma: die (prähospitale) Alternative ?

Ein Gastbeitrag von Dr. Heiko Lier, Köln                       Online-first ist in der Zeitschrift „Anesthesiology“ ein Artikel zum Thema lyophilisiertes, also gefrier-getrocknetes, Plasma erschienen:

Pusateri AE et al.

Use of Dried Plasma in Prehospital and Austere Environments

Anesthesiology 2021 Dec 17.

doi: 10.1097/ALN.0000000000004089

Die Autoren schildern, dass bereits in den 1930er Jahren und insbesondere im 2. Weltkrieg lyophiliisertes Plasma (LP) verwandt wurde, dann aber, wegen des Risikos der Übertragung von Hepatitis u.ä., die Nutzung stagnierte. Aktuell sind weltweit drei Präparate zugelassen:

  • French Lyophilized Plasma“ (Centre de Transfusion Sanguine des Armées, Frankreich: gepoolt; mittels Amotosalen/UVA pathogeninaktiviert; AB0 universal),
  • Bioplasma FDP” (National Bioproducts Institute, Südafrika: gepoolt; mittels Solvens/Detergent pathogeninaktiviert; AB0 universal) und
  • LyoPlas N-W“ (DRK-Blutspendedienstes West, Deutschland: Einzelspender; nicht pathogen inaktiviert; AB0 spezifisch).

Diese drei Präparate inklusive der zugehörigen Publikationen werden ausführlich diskutiert. Mehrere Firmen arbeiten zurzeit an weiteren Präparaten. Für die drei zugelassenen Arzneimittel sind im prähospitalen Bereich >600 Anwendungen publiziert; Hämovigilanz-Daten liegen für mehrere 100.000 Fälle vor. Große prospektive Studien zur Anwendung von LP gibt es allerdings weder für den präklinischen noch den klinischen Bereich. LP kann über Standardfilter (in der Regel Porengröße 170 bis 230 μm) transfundiert werden. Für die Autoren ist LP bezüglich Indikation, Wirksamkeit und Nebenwirkungen vergleichbar mit gefrorenem Frischplasma (FFP). Den Hauptvorteil sehen sie in der einfachen Lagerung bei +2 °C bis +25 °C und der schnellen Aufbereitung innerhalb von rund 5 Minuten durch Auflösen mit Aqua ad iniectabilia. Aufgrund dieser logistischen Vorteile wird die Anwendung präklinisch z.B. im Hubschrauber, aber auch innerklinisch im Schockraum oder z.B. bei peripartalen Blutungen empfohlen.

LP wird hergestellt, indem nach Beendigung der Quarantänelagerung tiefgefrorene Einzel- oder gepoolte Plasmen aufgetaut und in einem geschlossenen System steril vom Plasmabeutel in ein anderes Behältnis (meist eine Glasflasche) umgefüllt werden. Hierbei trennt ein integrierter Filter noch im Plasma vorhandene Blutzellen und Zelltrümmer ab. Diese Glasflaschen werden verschlossen und zur Vorbereitung auf die Gefriertrocknung auf unter -30°C tiefgefroren. Anschließend wird dem Produkt im Vakuum bei stufenweiser Erhöhung der Temperatur von -45°C auf + 5°C über mehrere Tage sämtliches Wasser durch Sublimation entzogen. Grundsubstanz für LP ist somit quarantäne-gelagertes, gefrorenes Plasma. Gemäß der „Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten, Gesamtnovelle 2020“ der Bundesärztekammer (BÄK) unterliegt die Aktivität der im aufgetauten Plasma gemessenen Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren individuellen Schwankungen (besonders stark bei Fibrinogen und FVIII) und muss mindestens 70% ihrer ursprünglichen Aktivität betragen (getestet wird nur FVIII). Die Gerinnungsaktivität des Frischplasmas ist also abhängig vom Spender und liegt zwischen ~0,6 und1,4 E/ml. Eine folgende Lyophilisation führt zum Verlust an FVII und von-Willebrand-Faktor von etwa 20 bis 25%. Bei Raumtemperaturlagerung ergibt sich ein weiterer Verlust, der bei der +4 °C-Lagerung auf etwa 10% begrenzt werden kann. „Poolen“ bewirkt die Nivellierung interindividueller Schwankungen von Plasmaspiegeln und eine Verdünnung ggf. vorliegender individueller Antikörper. Gepooltes Plasma muss allerdings pathogen-inaktiviert werden: mit Amotosalen/UVA führt das zu einer weiteren Abnahme von Fibrinogen und FVIII um 30% und der restlichen Faktoren um 5%-21%; mit Solvens/Detergent zu einer Abnahme aller Faktoren, vor allem von FVIII, а2-Antiplasmin und Protein S.

Das Fehlen randomisiert, kontrollierter Studien mit LP ist problematisch. Anderseits galt dies bis zur Publikation von COMBAT (Moore HB et al. Lancet 2018) und PAMPer (Sperry JL et al. NEJM 2018) über Jahrzehnte lang auch für FFP, ohne dass dieser Mangel die Anwendung von FFP beeinträchtigte.

Die reinen Einkaufskosten für ein LP sind etwa doppelt so hoch wie die für ein FFP, relativieren sich aber bei Berücksichtigung der einfacheren Logistik.

Laut BÄK ist prinzipiell eine Therapie mit Plasma (u.a.) indiziert, wenn bei Massivblutungen Plasmavolumen ersetzt werden muss. Selbst hohe Plasmadosen bewirken lediglich einen moderaten Anstieg der Aktivitäten der Gerinnungsfaktoren und -inhibitoren beim Empfänger; daher ist die Behandlung einer angeborenen oder erworbenen Koagulopathie mit therapeutischem Plasma wenig effizient. Eine wirksame Anhebung der Aktivitäten an Gerinnungsfaktoren mit therapeutischem Plasma setzt eine ausreichend hohe Dosis von mindestens 30 ml/kg KG voraus, die schnell mit 30 bis 50 ml/min appliziert werden muss. Bei Patienten mit schwerem akutem Blutverlust sollte therapeutisches Plasma frühzeitig zusammen mit Erythrozytenkonzentraten in einem festen Verhältnis von 1:1 bis 1:2 transfundiert werden. Diese Einschränkungen gelten aber sowohl für LP wie auch für FFP.

Zusammenfassend bietet somit die Nutzung von LP, im Vergleich zu FFP, zweifellos logistisch Vorteile bei geringerer Faktorenaktivität. Die grundsätzliche Frage, ob eine Gerinnungstherapie mit Plasma oder eine mit Faktorenkonzentraten zielführender und wirksamer ist, bleibt jedoch bestehen.

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