Restriktive Transfusionsindikation: immer & für alle?

Ein Gastbeitrag von Heiko Lier, Köln         Eine zurückhaltende, restriktive Transfusionsindikation hat sich bei praktisch allen Patientengruppen als sinnvoll, d.h. nicht nachteilig aber Erythrozytenkonzentrate (EK) sparend, gezeigt. 2020 veröffentlichte die BÄK erstmals Empfehlungen zur Indikation von Transfusionen (und teilweise auch deren Zielbereich) bei hospitalisierten Patienten [5]. Eine restriktive Indikation bei einem Hämoglobin (Hb) von 7-8 g/dl (4,3-5 mmol/l) wurde für alle Patienten empfohlen. Aufgrund fehlender Datengrundlage gab es keine Empfehlung für Patienten mit instabiler Herz-Kreislauffunktion (akutes Koronarsyndrom, akuter Myokardinfarkt, akute Herzinsuffizienz); auch für „Blutungen im Kopf“ gab es keine spezifischen Empfehlungen. In den letzten Jahren hat sich die Datenlage für diese zwei Patientengruppen geändert.

instabile Herz-Kreislauffunktion

2021 wurde die REALITY-Studie veröffentlicht [10]: Insgesamt 666 Patienten mit akutem Myokardinfarkt (AMI, d.h. STEMI oder NSTEMI; Troponin positiv) und Hb ≤8 bis ≤10 g/dl wurden untersucht. Verglichen wurde eine restriktive (n = 324; Transfusion, wenn Hb ≤8 g/dl, Ziel-Hb 8-10 g/dl) vs. liberale (n = 342; Transfusion, wenn Hb ≤10 g/dl, Ziel-Hb >11 g/dl) EK-Gabe. Der primäre Outcome-Parameter MACE („major adverse cardiac event”) wurde restriktiv 11,0% vs. liberal 14,0% gemessen (hazard ratio [HR] 0,77, 95% confidence interval [CI] 0,50-1.18, p <0,05 for noninferiority, p =0,22 for superiority). Auch für die einzelnen MACE-Punkte war restriktiv vorteilhaft: Gesamt-Sterblichkeit (5,6% vs. 7,7%, p >0,05), wiederkehrender MI (2,1% vs. 3,1%) und Notfall-Revaskularisation (1,5% vs. 1,9%). Ebenso für die sekundären Endpunkte Infektion (0% vs. 1,5%, p =0,03), akutes Lungenversagen (0,3% vs. 2,2%, p =0,03) und Multiorganversagen (0,3% vs. 0,9%). Nur ein akutes Nierenversagen war in der restriktiven Gruppe nicht signifikant häufiger (9,7% vs. 7,1%, p =0,24). Da das 95%CI des primären Outcomes mit 0,50-1,18 aber den Wert von 1 überschritt, schlussfolgerten die Autoren, dass ein klinisch bedeutsamer Schaden durch restriktive Transfusion nicht auszuschließen sei. Anzumerken ist, dass einige Patienten vor der Randomisierung revaskularisiert wurden [4]

2023 untersuchte die internationale (144 Kliniken), randomisierte MINT-Studie [7] 3504 Patienten mit STEMI oder NSTEMI (mittlerer Hb 8,6 g/dl~; 1/3 Z.n. MI, PTCA oder Herzinsuffizienz; fast 50% mit Niereninsuffizienz; unter Ausschluss einer aktiven Blutung). Verglichen wurde eine restriktive (Transfusion möglich, wenn Hb <8 g/dl und empfohlen, wenn Hb <7 g/dl) vs. liberale (Transfusion bis Hb >10 g/dl) Strategie. Die Gesamtzahl an verbrauchten EK war in der restriktiven Gruppe um den Faktor 3,5 niedriger als in der liberalen (1237 vs. 4325), auch die durchschnittliche Anzahl an EK pro Patient war deutlich niedriger (0,7±1,6 vs. 2,5±2,3). Die Autoren fanden keinen signifikanten Unterschied im Auftreten des zusammengesetzten Outcomes (erneuter, nicht-tödlicher MI oder Tod) innerhalb von 30 Tagen (16,9% vs. 14,5%). Allerdings deuteten die 95%CI auf einen Vorteil der liberalen Gruppe (erneuter MI oder Tod: relatives Risiko [RR] 1,16 [95%CI 1,00-1,35]; Tod: RR 1,19 [95%CI 0,96-1,47]; erneuter MI: RR 1,19 [95%CI 0,94-1,49]). Anzumerken ist, dass 36% der Patienten vor der Randomisierung Transfusionen erhielten [4]. Eine vorabgeplante Sekundäranalyse von MINT untersuchte an 3492 Patienten die Wirkung von 4 unterschiedlichen Triggern (Hb-Grenze <10, <9, <8 und <7 g/dl) auf das zusammengesetzte Outcome innerhalb von 30 Tagen und formulierte den Vorschlag, bei AMI könne erwogen werden, einen Hb < 8 g/dl zu vermeiden; die Ungenauigkeiten der 95%CI wurden genauere Empfehlungen verhindern [15]. Eine Folgeuntersuchung von MINT zeigte, dass ein Vorteil der liberalen Strategie nur bei „Typ 1 Infarkt“ (d.h. atherosklerotisch bedingt) statistisch signifikant nachweisbar ist („Typ 1 Infarkt“: RR 1,32 [95%CI 1,04-1,67]; „Typ 2 Infarkt“: RR 1,05 [95%CI 0,85-1,29]) [9]. Das Risiko innerhalb von 6 Monaten nach dem initialen Infarkt zu versterben, war bei MINT im restriktiven Arm absolut um 2,9% bzw. relativ um 52% erhöht (9,0% vs. 6,1%; HR 1,52 [95%CI 1,19–1,94]; p < 0.001); dies ist hauptsächlich durch die erhöhte Sterblichkeit innerhalb der ersten 30 Tage bedingt; allerdings stellen die Autoren auch fest, dass MINT weder konzipiert noch gepowert war, um einen Unterschied der Strategien bezüglich des 6-Monats-Überleben zu treffen [17]. Die MINT-Studie ergab diametral entgegengesetzte Interpretationen: von der Aussage, ein liberalen Transfusionsregime bei AMI zu bevorzugen [3] bis zur Aussage, der vorteilhafte Trend der liberalen Strategie reiche nicht aus, diese bei allen Patienten mit AMI zu empfehlen [14].

In einem Update einer Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2018 wurden 2024 14 randomisierte Studien (inkl. MINT; Ausschluss kardiochirurg. Patienten) zu Transfusionstriggern bei Patienten mit KHK untersucht [2]. Die restriktive Gruppe hatte einen Hb von 7–9,7 g/dl (Median 8 g/dl). Die liberale Gruppe hatte ein signifikant niedrigeres Sterberisiko (RR 0,87 [95% CI 0,76–0,99]; p =0,03; I² = 0%) und ein signifikant niedrigeres Risiko für ein akutes Koronarsysndrom (ACS; RR 0,82 [95% CI 0,70–0,96]; p =0,01; I² = 0%). Die Autoren befürworteten die Nutzung einer liberalen Transfusionsgrenzen bei Patienten mit KHK.

Im Gegensatz dazu zeigte 2024 die Analyse von 4 Studien (MINT pilot [6], MINT [7], CRIT [8], REALITY [10]) mit insgesamt 4324 Patienten mit AMI in drei Meta-Analysen mit unterschiedlichen statistischen Ansätzen [1, 16, 18] keinen eindeutigen Vorteil einer liberalen Strategie, nur weite CI und deutlich höheren EK-Verbrauch. Die Autoren sprechen sich gegen die Nutzung einer liberalen Transfusionsstrategie bei AMI aus, solange es keinen Nachweis einer Überlegenheit gibt, da die Transfusion auch deutliche Nebenwirkungen haben kann. Eine vierte Meta-Analyse hat 2024 bei Auswertung der gleichen 4 Studien (MINT pilot [6], MINT [7], CRIT [8], REALITY [10]) mittels einer Bayes’schen Analyse geschlossen, dass eine liberale Strategie das Risiko des primären Outcome (frühe Sterblichkeit oder MI) senken könnte (sehr niedrige Gewissheit nach GRADE) und das Risiko des sekundären Outcome (erneuter Infarkt, Notwendigkeit einer Revaskularisierung, Schlaganfall oder kardialer Tod) senken könnte oder auch nicht (sehr niedrige Gewissheit nach GRADE) [4].

Eine Meta-Analyse von Studien, bei denen >80% der Patienten bei Einschluss ein ACS hatten (MINT pilot [6], MINT [7], CRIT [8], REALITY [10], TRICS-AMI [13]) fand 2024 keine signifikanten Unterschiede an Gesamtsterblichkeit (odds ratio [OR] 1,13 [95 %CI 0,92-1,40]) oder kardiovaskulärer Sterblichkeit (OR 1,04 [95 %CI 0,39-2,75]) mit einer Tendenz zu besserm Outcome in der liberalen Gruppe, die im Wesentlichen durch die Ergebnisse der MINT-Studie begründet ist [12].

Viele Autoren betonen den individuellen Aspekt: der einzelne Patient in der jeweiligen klinischen Situation müsse separat beachtet werden [2, 3, 14].

Blutungen im Kopf

Eine Sekundäranalyse der CENTER-TBI-Studie untersuchte 1231 kritisch-kranke Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma (SHT; mittlerer ISS bei Aufnahme 33±16; 40,7% isoliertes SHT) in der ersten Woche auf der Intensivstation [11]; im restriktiven Schenkel erfolgte eine Transfusion, wenn Hb <7,5 g/dl, im liberalen, wenn Hb 7,5–9,5 g/dl; primäres Ergebnis war ein unvorteilhaftes Outcome gemäß Glasgow Outcome Scale–Extended (GOS-E 1 [=Tod] bis 4 [= höhere schwere Beeinträchtigung; benötigt Unterstützung im täglichen Leben]). Bei Aufnahme war der mittlere Hb 12,6±2,2 g/dl, 9,8% hatten Hb <9,5 g/dl und 1,2% <7.5 g/dl. An Tag 7 war der mittlere Hb 9,8±1,5 g/dl, 47,9% hatten Hb <9,5 g/dl und 8,7% <7,5 g/dl. Ein Anstieg des Hb war unabhängig mit einer reduzierten Häufigkeit eines unvorteilhaften neurologischen Ergebnisses (für Hb 7,5-9,5 g/d: OR 1,61 [95% CI 1,07–2,42]; Hb <7,5 g/d: OR 2,09 [95% CI 1,15–3,81]) und einer reduzierten Sterblichkeit nach 6 Monaten (wenn Hb <7,5 g/dl: OR 3,21 [95% CI 1,59–6,49) verbunden. Die Autoren schlussfolgerten, es bliebe unklar, ob ein höherer Hb das Outcome von SHT-Patienten positiv beeinflussen würde.

An 34 internationalen Zentren untersuchte die HEMOTION-Studie randomisiert 736 Patienten (mittleres Alter 48,7±18,9 Jahre; 72,7% männlich) mit mäßig bis schwerem SHT (GCS 3-12) und Hb ≤10 g/dl [20]. Verglichen wurde restriktiv (n=367; Transfusion, wenn Hb ≤7 g/dl) vs. liberal (n=369; Transfusion, wenn Hb ≤10 g/dl; primäres Ergebnis war ein unvorteilhaftes Outcome gemäß GOS-E 1 bis 4 nach 6 Monaten; es gab einige Ungleichheiten in den beiden Gruppen beim Einschluss. Der mittlere Hb auf der ICU war 8,8 (IQR 8,1-9,6) vs. 10,8 (IQR 10,3-11,5) g/dl (mittlere Differenz, 2,00 g/dl [95%CI 1,97- 2,03]); insgesamt wurden 307 vs. 1516 EK transfundiert. Ein unvorteilhaftes Outcome nach 6 Monaten wurde durch eine liberale Transfusionsstrategie nicht signifikant verbessert (73,5% vs. 68,4%; adj. absolute Differenz 5,4% [95%CI −2,9 bis 13,7]; RR 0,93 [95%CI 0,83 bis 1,04); es gab keinen Unterschied in Sterblichkeit nach 6 Monaten oder venösen Thromboembolien, aber mehr ARDS in der liberalen Gruppe (0,8% vs. 3,3%). Die Autoren formulierten, eine liberale Transfusionsstrategie schien jedoch mit besseren Ergebnissen in Tests der Motorik und der Lebensqualität nach 6 Monaten verbunden zu sein.

Auf 72 Intensivstationen in 22 Ländern untersuchte die TRAIN-Studie 806 Patienten (mittleres Alter 51 Jahre; 54% männlich) einer sehr heterogenen Gruppe mit „Kopfverletzungen“ (SHT, subarachnoidale Blutung [SAB], intrakranielle Blutung [ICB]) und Hb ≤9 g/dl [19]. Verglichen wurde restriktiv (n=413; Transfusion, wenn Hb <7 g/dl) vs. liberal (n=393; Transfusion, wenn Hb <9 g/dl); primäres Ergebnis war ein unvorteilhaftes Outcome gemäß GOS-E 1 bis 5 (= niedrige mittlere Beeinträchtigung; benötigt keine Unterstützung im täglichen Leben, aber nicht arbeitsfähig) nach 6 Monaten. Während der Studie wurde zweimal die notwendige Anzahl an Probanden geändert; im Mittel dauerte es 3 Tage von ICU-Aufnahme bis zur Randomisierung. Die restriktive Gruppe erhielt im Mittel 0 (IQR 0-1) EK vs. liberale Gruppe im Mittel 2 (IQR 1-3) EK; absolute mittlere Differenz 1 EK (95%CI 0,87-1,12). Ein unvorteilhaftes Outcome nach 6 Monaten war restriktiv 72,6% vs. liberal 62,6% (absolute Differenz −10,0% [95%CI −16,5% bis −3,6%]; adj. RR 0,86 [95%CI 0,79-0,94]; p =0,002). Die Sterblichkeit nach 6 Monaten war 22,5% vs. 20,7%. Die Autoren schlussfolgerten, es gäbe eine signifikante Verschiebung in Richtung besserer GOS-E-Stadien durch eine liberale Transfusionsstrategie (OR 1,37 [95%CI 1,07-1,75]; p =0,01).

Zu beachten ist, dass HEMOTION und TRAIN unterschiedliche Definitionen bezüglich liberaler Strategie (Transfusion, wenn Hb ≤10 g/dl vs. ≤9 g/dl) und unvorteilhaftem Outcome (GOS-E 1-4 [das ist die gebräuchliche Definition] vs. 1-5) benutzten.

Meine persönliche Schlussfolgerung ist, jeden einzelnen Patienten weiterhin individuell zu betrachten und (bis auf Weiteres) bei akutem Herzinfarkt (ggf. auch akutem Koronarsyndrom) sowie „Verletzungen im Kopf“ (SHT, SAB, ICB) einen Hb <8,5-9 g/dl (5,3-5,6 mmol/l) zu vermeiden.

In diesen Situationen ist, im Gegensatz zur überwiegenden Mehrheit aller klinischen Settings, allerdings eine endgültige Entscheidung für oder gegen eine restriktive bzw. liberale Transfusionsstrategie derzeit nicht möglich.

 

Meine Zusammenfassung der perioperativen Transfusionsindikationen nach derzeitiger Literatur als Grafik:

Literatur

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