RePHILL – Prähospitale Gabe von Blut

Ein Betrag von PD Dr. Jürgen Knapp, Schweiz:

Die Publikation der zwei großen randomisiert kontrollierten Studien zur prähospitalen Gabe von Blutplasma bei Trauma-Patienten im hämorrhagischen Schock aus den USA (COMBAT und PAMPER) führte zu viel Diskussion. Insbesondere die Übertragbarkeit auf europäische Verhältnisse wurde oft in Frage gestellt und die nahezu fantastische „number needed to treat“ von 10 warf Fragen auf, ob nicht noch andere Faktoren das Behandlungsergebnis der Patienten beeinflusst haben könnten.

Nun wurden am 7. März 2022 die lange erwarteten Ergebnisse der ersten großen randomisiert kontrollierten Studie zur prähospitalen Transfusion aus dem Vereinigten Königreich publiziert.

Crombie N et al. Resuscitation with blood products in patients with trauma-related haemorrhagic shock receiving prehospital care (RePHILL): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 2022; online

Die Publikation ist per „open access“ verfügbar

Die Studie kurz zusammengefasst:

Methodik:

  • randomisiert kontrollierte Multicenter-Studie
  • 4 Rettungsdienstbereich im Vereinigten Königreich
  • „Rapid response vehicle“ (entspricht dem NEF) oder Rettungshubschrauber
  • Einschlusskriterien: Trauma-Patienten (≥16 Jahre), die hypotensiv waren (definiert als systolischer Blutdruck <90 mmHg oder kein tastbarer Radialispuls) und das behandelnde Team eine Hämorrhagie als Ursache hierfür vermutete
  • Ausschlusskriterien: isoliertes Schädel-Hirn-Trauma
  • In der Interventionsgruppe standen 2 Erythrozytenkonzentrate (je ca. 280 ml Volumen) und 2 LyoPlas (je ca. 210 ml Volumen) zur Verfügung. Die Transfusion wurde mit einem EK begonnen, dann 1 LyoPlas, gefolgt vom zweiten EK, …
  • Die Transfusion wurde gestoppt, wenn der systolische Blutdruck über 90 mmHg stieg bzw. ein Radialispuls wieder tastbar war und wieder gestartet falls der Blutdruck wieder fiel.
  • In der Kontrollgruppe stand 4 250 ml-Behälter NaCl 0,9% zur Verfügung
  • Wenn alle 4 Einheiten appliziert waren und der Blutdruck nach wie vor nicht stabilisiert werden konnte, durfte „open label“ NaCl 0,9% infundiert werden
  • primärer Outcomeparameter: zusammengesetzter Endpunkt aus „epsiode mortality“ (= Tod des Patienten bis zur Entlassung aus der Akut-Klinik) und mangelnder Laktat-Clearance (= keine Reduktion des Laktats um >20% pro Stunde in den ersten 2 Studen nach Randomisation
  • sekundäre Outcomeparameter: u.a. episode mortality, fehlende Laktat-Clearance, Labor bei Aufnahme in den Schockraum, gesamter Verbrauch an Blutprodukten, Sterblichkeit nach 3 h, Sterblichkeit nach 30 Tagen

Ergebnisse:

  • 209 Patienten wurden in die Interventionsgruppe randomisiert, 223 in die NaCl-Gruppe
  • medianes Alter 38 bzw. 39 Jahre
  • die Patienten waren sehr schwer verletzt: medianer ISS 36 (Interquartilenabstand 35-50 bzw. 25-49)
  • überwiegend stumpfes Trauma, 23 bzw. 22% penetrierendes Trauma
  • systolischer Blutdruck im Mittel bei Eintreffen des Rettungsdienstes 73 mmHg (±16 bzw. 20)!
  • in keinem Patienten-relevanten Outcome-Parameter konnte ein Unterschied zwischen den Gruppen detektiert werden:
    • zusammengesetzter Endpunkt (episode mortality + fehlende Laktat-Clearance): 64% in der Interventionsgruppe vs. 65% in der NaCl-Gruppe, adjusted risk ratio: 1,01, p=0,86
    • „episode mortality“: 43%vs. 45%, adjusted risk ratio: 0,97, p=0,75
    • fehlende Laktat-Clearance: 50% vs. 55%, adjusted risk ratio: 0,94, p=0,52
    • INR >1,5 bei Aufnahme: 14% vs. 16%, adjusted risk ratio: 0,91, p=0,80
    • Tod innerhalb 3 h: 16% vs. 22%, adjusted risk ratio: 0,75, p=0,17
    • Tod innerhalb 30 Tagen: 42% vs. 45%, adjusted risk ratio: 0,94, p=0,59
  • Unterschiede ergaben sich nur in zwei Endpunkten:
    • die Patienten, die prähospital bereits transfundiert wurden, erhielten insgesamt mehr Bluttransfusionen: im Mittel 6,3 EK und 5 Plasmen, im Vergleich zu 4,4 EK und 3,4 Plasmen in der NaCl-Gruppe (p=0,004 für EK und p=0,002 für Plasmen)
    • die prähospital transfundierten Patienten kamen mit einer höheren Hb-Konzentration zur Aufnahme: 133 g/l vs. 118 g/l (p<0,001)

Diskussion:

  • die RePHILL-Studie ist eine qualitativ hervorragend gemachte Studie, die mit Randomisierung und Multicenter-Design höchsten Anforderungen entspricht.
  • sie ist pragmatisch und entspricht vom Setting her im Vergleich zu den anderen vorliegenden Studien am ehesten den Patienten, die wir im deutschsprachigen Raum kennen.
  • der einzig zu kritisierende Punkt ist der vorzeitige Abbruch der Studie nach 432 randomisierten Patienten (geplant waren 490). Der Grund dafür ist, dass durch die Corona-Pandemie die Rekrutierung der Patienten ins Stocken geriet und daher die Finanzierung und die vordefinierte Rekrutierungsperiode ausliefen. Allerdings ergaben statistische Simulationen, dass selbst die Rekrutierung von 5000 Patienten die Ergebnisse des primären Outcomeparameters nicht verändert hätten.
  • Was fällt auf bei Betrachtung der Ergebnisse?
    • Die Prähospitalzeit in dieser Studie ist recht lang: im Mittel 90 (±35) min, im Median 83 min (Interquartilenabstand: 65-101 min)
    • insbesondere ins Auge fällt eine enorm lange Zeit vom Eintreffen des Rettungsmittels, das Blutprodukte verfügbar hätte von im Mittel 26 (±16) min bzw. 25 (±17) min. Dies bei Patienten, die schwerst verletzt sind und initial einen systolischen Blutdruck knapp über 70 mmHg haben.
    • schließlich muss noch die insgesamt hohe 30-Tage-Sterblichkeit von 42 bzw. 45% konstatiert werden. Kann man in einem Kollektiv von Patienten, in dem fast die Hälfte stirbt, überhaupt irgendeinen Effekt mit einer sinnvollen Studiengröße nachweisen?

Fazit:

Ist damit das Thema der prähospitalen Gabe von Blutprodukten durch? Unserer Meinung nach nein. Entscheidend ist vielmehr, zukünftig die richtigen Patienten zu identifizieren, das richtige Blutprodukt zu applizieren, das Ganze muss schnell geschehen und nicht fast eine halbe Stunde nach Eintreffen und der Patient muss schnell ins Traumazentrum. Wie bei der Reanimation gilt: “it takes a system to save a life”.

3 thoughts on “RePHILL – Prähospitale Gabe von Blut

  1. Vielen Dank für die Aufarbeitung und Zusammenfassung. Auch mich hat der Trial sehr ernüchtert. Ich denke, dass die Prähospitalzeit und der durchsnittliche ISS eine Stärke des Trials sind. Es reflektiert genau das Kollektiv, bei dem wir einen Benefit erwarten und erhoffen würden. Kranke Patient*innen, lange Wege, (in beiden Armen). Genau das Klientel um überbrückend zu transfundieren. Die initale hämodynamische Antwort war wie erwartet, leider hat sich das nicht in das finale Outcome übertragen. Was zukünftig beantwortet werden muss, ist welche Blutprodukte geeignet sind. In der Vorstellung der Ergebnisse wurde auf das metabolische Millieu der EKs hingewiesen. Vielleicht muss erst das optimale Blutprodukt / Transfusionsregime gefunden werden, bevor sich positive Effekte in RCTs zeigen.

  2. Am Besten unseren Kommentar (Editoral) zu RePHILL in Lancet Haematology lesen: K. Thies & K. Ruetzler
    Prehospital Blood Transfusion – Who benefits? Der ist zeitgleich erschienen. https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(22)00074-6/fulltext
    Und auch ein bisschen ausführlicheührlicher als die Ausführungen Simon Carley 🙂
    Tatsächlich hat die Studie erhebliche Schwächen:
    – Im Gegensatz zu anderen Studien ist das primäre Outcome der Studie nicht Mortalität sondern ein ausgesprochen unglücklich gewähltes Composite Outcome bestehend aus Episode Mortality und Laktatclearance. Leider ist Laktatclearance als Outcomeparameter bei Trauma nicht validiert (und sonst auch nicht) und somit nicht zur Dichotomisierung und binären Interpretation geeignet.
    – Die Studie hätte wegen eines ausgesprochen sportlich gewählten effect size estimate eine Reduktion des Composite Outcome von über 50% erreichen müssen (also auch der Mortalität, da beide composites gleich gerwichtet sein müssen) !!!! Für einen geringeren Effekt hat die Power nicht gereicht.
    – RePHILL hat eine Senkung der Frühmortalität von 7% und eine Senkung der 30 Tage Mortalität von 4% gefunden. Interessanterweise ist der gefundene positive Effekt auf die Mortalität größer als bei CRASH2; die haben allerdings auch mehr als 20.000 Patienten eingeschlossen.
    – Der gemittelte Transfusionsbedarf nach Krankenhausaufnahme (einschl. perioperativer Blutverluste) lag in beiden Gruppen bei nur 4.5 EK in den 24h. Bei Patienten, die sich im schwersten hämorrhagischen Schock sein sollten, würde man etwas mehr erwarten. Dies wirft die Frage auf, ob die Zielgruppe Einschlusskriterien gut gewählt waren. Das kann der Lerse leider nicht beurteilen, da die Todesursachen der verstorbenen Patienten nicht angegeben werden.
    – Aus der Subgruppenanalyse wird man auch nicht wirklich schlau, da die sich lediglich auf das Composite Outcome und nicht auf die Mortalität bezieht.

    Die Mängellist ist noch nicht zu Ende…
    Aufgrund des Designs erlaubt diese Studie es leider immer noch nicht, trotz des gigantischen Aufwands der getrieben wurde, die Kernfrage zu beantworten:
    Wer profitert von prähospitaler Bluttransfusion?

    Daher: unseren Kommentar lesen, ist auch Open Access 🙂

    Viele Grüße aus Bielefeld,
    Karl Thies

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