Therapeutische Hypothermie bei nicht defibrillierbarem Rhythmus?

Ein Beitrag von PD Dr. Jürgen Knapp, Bern/Schweiz:

Eine weitere Studie, die ich beim HAI zum Thema „targeted temperature management“ vorgestellt habe, war der HYPERION trial. Nun wurden die Ergebnisse im New England Journal of Medicine publiziert.

Lascarrou JB et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. N Engl J Med 2019; online first; DOI: 10.1056/NEJMoa1906661

In dieser Studie wurde der Nutzen der milden therapeutischen Hypothermie (33°C) im Vergleich zur gezielten Normothermie-Einstellung (37°C) bei Patienten mit nicht-defibrillierbarem EKG-Rhythmus als initial diagnostizierten Rhythmus bei Herz-Kreislauf-Stillstand untersucht.

Die zwei initialen Studien zur milden therapeutischen Hypothermie, der europäische HACA trial und die Studie von Bernard et al. aus Australien, schlossen nur Patienten mit defibrillierbarem Rhythmus ein. Die Datenlage zur therapeutischen Hypothermie nach Herz-Kreislauf-Stillstand bei einem nicht-defibrillierbarem Rhythmus ist dagegen uneinheitlich, wird aber gemäß der aktuell gültigen Leitlinien dennoch empfohlen.

Pathophysiologisch kann man sich aber vorstellen, dass der Nutzen einer Hypothermie-Behandlung bei den Patienten mit nicht-defibrillierbarem Rhythmus, die ja bekanntermaßen ein deutlich schlechteres neurologisches Behandlungsergebnis haben als Patienten mit einem defibrillierbarem Rhythmus, eventuell sogar größer ist. Daher sind die Ergebnisse der HYPERION-Studie besonders interessant und praxisrelevant.

Die Studie kurz zusammengefasst:

  • randomisiert kontrollierte Multicenter-Studie
  • 25 Intensivstationen in Frankreich
  • Untersuchungszeitraum 2014 bis 2018
  • Einschlusskriterien:
    • Alter >18 Jahre
    • prä- oder intrahospitaler Herz-Kreislauf-Stillstand mit ROSC
    • initial nicht-defibrillierbarer Rhythmus (Asystolie oder PEA)
    • GCS ≤8 zum Zeitpunkt der Aufnahme auf die Intensivstation
  • Ausschlusskriterien u.a.:
    • no-flow-Zeit >10 min
    • low-flow-Zeit (also Zeit von Beginn der CPR bis ROSC) >60 min
    • schwere hämodynamische Instabilität nach ROSC (definiert als >1 µg/kg Noradrenalin- oder Adrenalin-Bedarf)
  • Intervention: milde therapeutische Hypothermie mit 33,0°C (± 0,5°C) für 24 Stunden und für die folgenden 24 Stunden forcierte Normothermie (37,0°C ± 0,5°C) nach langsamer Wiedererwärmung mit 0,25-0,5°C/h, also insgesamt länger als 48 Stunden gezieltes Temperaturmanagement
  • Kontrollgruppe: gezielte Normothermie (37,0°C ± 0,5°C) für 48 Stunden
  • primärer Endpunkt: neurologisch gutes Überleben (definiert als CPC 1-2) 90 Tage nach dem Herz-Kreislauf-Stillstand
  • sekundäre Endpunkte: Sterblichkeit und Komplikationen

 Ergebnisse:

  • 584 Patienten konnten randomisiert werden, 581 Patienten konnten in die Analyse aufgenommen werden, 3 Patienten aus der Hypothermie-Gruppe haben ihr Einverständnis zurückgezogen
  • 29 der 284 Patienten (10,2%) in der Hypothermie-Gruppe überlebten mit gutem neurologischem Ergebnis im Vergleich zu 17 von 297 Patienten in der Normothermie-Gruppe (p=0,04)
  • hinsichtlich der Sterblichkeit gab es keinen Unterschied zwischen den Gruppen: 81,3 vs. 83,2%
  • auch hinsichtlich von Komplikationen während der Intensivbehandlung (z.B. Pneumonie, Blutungen, Arrhythmien, Harnwegsinfektionen etc.) zeigten sich keine Unterschiede
  • es errechnet sich gemäß dieser Daten eine hervorragende „number needed to treat“ (NNT) von 22, d.h. man muss 22 Patienten mit Hypothermie behandeln, um im Vergleich zur forcierten Normothermie einem Patienten mehr ein neurologisch gutes Überleben zu ermöglichen (zum Vergleich: der PARAMEDIC-2-trial zeigte für Adrenalin eine NNT von 112 für einen zusätzlichen Überlebenden (nicht das neurologisch gute Überleben, sondern insgesamt!) im Vergleich zu Placebo)

 Diskussion:

  • die Studie ist für eine Reanimations-Studie (mit dem sehr heterogenen Ausgangsbedingungen und zahlreichen beeinflussenden Faktoren) mit 584 Patienten relativ klein. Die statistische Signifikanz ist (möglicherweise auch daher?) grenzwertig.
  • die Autoren geben einen „fragility index“ von 1 an, d.h. wenn nur bei einem der neurologisch gut überlebenden Patienten in der Hypothermie-Gruppe das Behandlungsergebnis schlechter gewesen wäre oder bei einem Patienten mehr in der Normothermie-Gruppe das Behandlungsergebnis gut, dann wäre das Ergebnis statistisch nicht mehr signifikant.

Fazit:

  • milde therapeutische Hypothermie nach Reanimation ist ein spannendes und sich stetig entwickelndes Forschungsgebiet
  • die milde therapeutische Hypothermie ist definitiv auch nach dem TTM trial und in Zeiten der TTM2-Studie nicht „out“
  • die no-flow Zeit ist auch in der HYPERION-Studie sehr kurz mit im Median 2 min in der Hypothermie-Gruppe und 1 min in der Normothermie-Gruppe bei einer sehr guten Laienreanimationsquote von 70% in beiden Gruppen (deutlich besser als beispielsweis ein Deutschland)
  • mit Spannung können wir die Daten der deutlich größeren TTM 2-Studie (1.900 Patienten) erwarten, die das Behandlungsergebnis von Patienten nach milder therapeutischer Hypothermie (33°C) für 28 Stunden vergleicht mit dem Ergebnis von Patienten, bei denen für 72 Stunden nur Fieber (definiert ab 37,7°C) vermieden wurde, sowohl bei Patienten mit nicht-defibrillierbarem als auch defibrillierbarem initialem EKG-Rhythmus
  • Eventuell können wir also in ein paar Jahren sagen, dass – wie immer in der Medizin – die für den Patienten individuelle „Dosis“ der Hypothermie gewählt werden muss: Bei Kammerflimmern und kurzer no-flow-Zeit und damit mutmaßlich geringerem initialen neurologischen Schaden reicht die forcierte Normothermie aus, während bei nicht-defibrillierbarem Rhythmus, längerer no-flow-Zeit und somit insgesamt schlechteren Ausgangsbedingungen für ein gutes neurologisches Ergebnis die milde therapeutische Hypothermie mit 33°C das Behandlungsergebnis möglicherweise verbessert?

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