Ein Gastbeitrag von Alexander Reckziegel, Ulm Paracetamol gehört zu den am häufigsten eingesetzten Schmerz- und Fiebermitteln während der Schwangerschaft und ist auch in Anbetracht des geringen Nebenwirkungspotentials vielfach für das Rettungsfachpersonal in Vorabdelegation freigegeben.
Nun hat eine aktuelle Publikation aufgezeigt, dass die Einnahme von Paracetamol während der Schwangerschaft mit Veränderungen der späteren reproduktiven Entwicklung weiblicher Nachkommen verbunden sein könnte.
Fischer MB, Mola G, Sundberg K, et al
Fetal exposure to paracetamol is associated with altered markers of ovarian development and reduced uterine volume in girls: the COPANA study
Die dargestellten Ergebnisse werfen die Frage auf, ob eine pränatale Exposition über die unmittelbare fetale Entwicklung hinaus auch langfristige Auswirkungen auf die ovarielle Reserve und damit möglicherweise auf die reproduktive Lebensspanne haben könnte.
Bewiesen ist ein solcher Zusammenhang bislang jedoch nicht. Die Studie zeigt lediglich statistische Assoziationen zwischen der pränatalen Paracetamol-Exposition und bestimmten Markern der reproduktiven Entwicklung. Ob daraus tatsächlich eine eingeschränkte Fruchtbarkeit, eine verkürzte reproduktive Lebensspanne oder eine frühere Menopause resultiert, muss durch langfristige Nachbeobachtungen geklärt werden.
Der Reproduktionsmediziner Christian de Geyter, Professor am Universitätsspital Basel, bewertet die Ergebnisse in einem begleitenden Editorial als relevant für die Diskussion über den Einsatz von Paracetamol in der Schwangerschaft und spricht sich für eine kritische Überprüfung der bisherigen Empfehlungen aus.
Fragestellung
Paracetamol gehört zu den am häufigsten eingesetzten Analgetika und Antipyretika in der Schwangerschaft. Obwohl es als vergleichsweise gut verträglich gilt, können Paracetamol und seine Metaboliten die Plazenta passieren und den Fetus erreichen.
Die COPANA-Studie untersuchte daher, ob eine pränatale Paracetamol-Exposition mit Veränderungen der ovariellen und reproduktiven Entwicklung weiblicher Nachkommen verbunden ist. Im Fokus standen insbesondere Ovarvolumen, Follikelzahl, Anti-Müller-Hormon (AMH), Uterusvolumen und weitere Marker der reproduktiven Entwicklung.
Methodik
Die Studie wurde am Copenhagen University Hospital – Rigshospitalet zwischen März 2020 und November 2022 durchgeführt. Von 3425 geeigneten Schwangeren wurden 685 gesunde Frauen mit Einlingsschwangerschaft prospektiv eingeschlossen. Für die abschließende Untersuchung standen 302 Mädchen zur Verfügung.
Die Paracetamol-Exposition wurde vergleichsweise detailliert erfasst: Die Schwangeren wurden während der Schwangerschaft wiederholt zu Einnahme, Zeitpunkt, Dosis und Indikation befragt. Zusätzlich wurden bei 299 Frauen Paracetamol-Metaboliten im Urin mittels LC-MS/MS bestimmt.
Entsprechend dem Beginn der Exposition wurden drei Gruppen gebildet:
- frühe Exposition: Beginn vor der 17. Schwangerschaftswoche (n=92)
- mittlere/späte Exposition: Beginn ab der 17. Schwangerschaftswoche (n=67)
- keine dokumentierte Exposition: Kontrollgruppe (n=143)
Die Grenze von 17 Schwangerschaftswochen wurde aufgrund der unterschiedlichen Entwicklungsphasen der fetalen Ovarien gewählt.
Die Mädchen wurden während der sogenannten Mini-Pubertät im Säuglingsalter untersucht. Mittels Ultraschall wurden Ovarien und Uterus vermessen und sichtbare antrale Follikel gezählt. Zusätzlich erfolgten hormonelle Untersuchungen, unter anderem von AMH, FSH, LH, Inhibin B und Estradiol.
Zentrale Ergebnisse
Die Ergebnisse zeigen einen Zusammenhang zwischen pränataler Paracetamol-Exposition und mehreren Markern der reproduktiven Entwicklung. Auffällig war insbesondere eine Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Exposition.
Bei früher Exposition vor der 17. Schwangerschaftswoche war das Ovarvolumen nach Adjustierung um 0,11 cm³ reduziert (95%-KI −0,19 bis −0,03; p=0,01), entsprechend etwa 41 % gegenüber der Kontrollgruppe.
Auch das Uterusvolumen war reduziert: −0,18 cm³ (95%-KI −0,35 bis −0,01; p=0,04), entsprechend etwa 13 %.
Bei ausschließlich früher Exposition zeigte sich zudem ein niedrigerer AMH-Wert (−0,45 SDS; 95%-KI −0,87 bis −0,03; p=0,04). Da AMH mit der Aktivität kleiner Follikel assoziiert ist, ist dieser Befund für die Frage nach der ovariellen Reserve besonders relevant – erlaubt jedoch keine Aussage über die spätere individuelle Fertilität.
Bei einer Exposition ab der 17. Schwangerschaftswoche zeigte sich dagegen vor allem eine reduzierte Follikelzahl. Im Mittel wurden 1,05 Follikel weniger beobachtet (95%-KI −1,71 bis −0,39; p<0,01), entsprechend etwa 23 %.
Zusätzlich fanden sich Hinweise auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung: Höhere mütterliche Paracetamolbelastungen waren tendenziell mit kleineren Ovarien und einem kleineren Uterus assoziiert. Auch höhere im Urin gemessene Metabolitenkonzentrationen zeigten entsprechende Zusammenhänge.
Nicht alle untersuchten Parameter waren verändert. Für Endometriumdicke, anogenitale Distanz und die meisten gemessenen Reproduktionshormone ergaben sich keine eindeutigen signifikanten Unterschiede.
Replikation in einer unabhängigen Kohorte
Die Forschenden verglichen die Ergebnisse zusätzlich mit 1210 Mädchen aus der Copenhagen Mother-Child Cohort, die bis in Pubertät bzw. Adoleszenz untersucht wurden.
Auch dort war eine pränatale Exposition mit einem kleineren Uterusvolumen während der Pubertät assoziiert. In der Adoleszenz zeigte sich zudem ein kleineres Ovarvolumen (−2,76 cm³; 95%-KI −4,82 bis −0,70; p=0,01).
Die Aussagekraft dieser Kohorte ist allerdings eingeschränkt, da die Paracetamol-Exposition weniger detailliert erfasst wurde und Paracetamol und/oder NSAR gemeinsam als Exposition berücksichtigt wurden.
Einordnung
Die Ergebnisse sind biologisch plausibel und stehen im Einklang mit früheren tierexperimentellen Untersuchungen, in denen pränatale Paracetamol-Exposition mit Veränderungen der fetalen Ovarentwicklung und Follikelbildung in Verbindung gebracht wurde.
Eine wesentliche Stärke von COPANA ist die prospektive und wiederholte Erfassung der Exposition, ergänzt durch objektive Urinmessungen. Hinzu kommen standardisierte Ultraschall- und Hormonuntersuchungen sowie eine verblindete Untersucherin, wodurch unter anderem Recall- und Observer Bias reduziert werden.
Entscheidend ist jedoch: COPANA ist eine Beobachtungsstudie und kann keine Kausalität beweisen.
Insbesondere ein Confounding by indication bleibt relevant. Paracetamol wurde überwiegend wegen Kopfschmerzen, Schmerzen, Infekten oder Fieber eingenommen. Die zugrunde liegende Erkrankung selbst könnte die fetale Entwicklung beeinflussen. Zwar wurden entsprechende Faktoren statistisch berücksichtigt und Sensitivitätsanalysen durchgeführt, ein Residual Confounding kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.
Hinzu kommen die relativ kleine Stichprobe, zahlreiche untersuchte Endpunkte und das Problem multipler statistischer Tests. Einzelne signifikante Befunde müssen daher mit entsprechender Zurückhaltung interpretiert werden.
Was die Studie nicht zeigt
Die Studie zeigt nicht, dass Paracetamol während der Schwangerschaft zu späterer Unfruchtbarkeit führt.
Ebenso ist derzeit nicht belegt, dass die beobachteten Veränderungen tatsächlich zu
- einer dauerhaft verminderten ovariellen Reserve,
- einer verkürzten reproduktiven Lebensspanne,
- einer früheren Menopause oder
- einer reduzierten Fertilität
führen.
Ein kleineres Ovarvolumen oder ein niedrigerer AMH-Wert im Säuglingsalter ist kein direkter Beweis für eine spätere Fertilitätsstörung. Die klinische Bedeutung dieser frühen Entwicklungsunterschiede muss durch langfristige Nachbeobachtungen bis ins Erwachsenenalter geklärt werden.
Fazit
Die COPANA-Studie liefert neue epidemiologische Hinweise darauf, dass pränatale Paracetamol-Exposition mit messbaren Veränderungen der ovariellen und uterinen Entwicklung weiblicher Nachkommen assoziiert sein könnte. Dabei scheint der Zeitpunkt der Exposition eine Rolle zu spielen: Eine frühe Exposition war insbesondere mit kleinerem Ovar- und Uterusvolumen sowie niedrigerem AMH verbunden, während eine spätere Exposition vor allem mit einer geringeren Follikelzahl assoziiert war.
Die beobachtete Dosis-Wirkungs-Beziehung und teilweise übereinstimmende Befunde in einer unabhängigen Kohorte erhöhen die biologische Plausibilität.
Eine kausale Schädigung der späteren Fertilität ist damit jedoch nicht nachgewiesen. Die Ergebnisse sind wissenschaftlich relevant, rechtfertigen aber derzeit weder die Aussage, Paracetamol verursache spätere Unfruchtbarkeit, noch die Schlussfolgerung einer zwangsläufig verkürzten reproduktiven Lebensspanne.
Kurz gesagt:
Pränatale Paracetamol-Exposition → messbare Veränderungen reproduktiver Entwicklungsmarker → möglicher Einfluss auf die ovarielle Entwicklung → langfristige klinische Bedeutung derzeit offen.