TXA bei gastrointestinaler Blutung?

Ein Beitrag von PD Dr. Jürgen Knapp, Schweiz/Bern: 

Aktuell wurden im Lancet die lange erwarteten Ergebnisse des HALT-IT trials zum Einsatz der Tranexamsäure (TXA) bei gastrointestinaler Blutung veröffentlicht. Um es gleich vorweg zu nehmen: Der Hype um dieses Medikament wird dadurch weiter gebremst werden.

The HALT-IT Trial Collaborators: Effects of a high-dose 24-h infusion of tranexamic acid on death and thromboembolic events in patients with acute gastrointestinal bleeding (HALT-IT): an international randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020; 395:1927-36, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30848-5

Das Studiendesign kurz zusammengefasst:

  • internationale, randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Multicenter-Studie
  • 164 Kliniken in 15 Ländern (Vereinigtes Königreich, Pakistan, Nigeria, Ägypten, Malaysia, Georgien, Rumänien, Nepal, Sudan, Saudi Arabien, Spanien, Irland, Albanien, Papua Neu Guinea und Australien)
  • Einschlusskriterien:
    • je nach Land Alter >16 oder >18 Jahre
    • klinische Diagnose einer „signifikanten“ gastrointestinalen Blutung. „Signifikant“ wurde definiert, falls Patienten eine Hypotension, Tachykardie oder andere „Schockzeichen“ aufwiesen, Transfusionsbedarf oder eine Notfall-OP bzw. Endoskopie abzusehen war
    • entscheidend für die Randomisierung war aber genau wie bei CRASH2 und WOMAN trial (ganz pragmatisch und praxisnah) die Unsicherheit des behandelnden Arztes, ob der Einsatz von TXA indiziert ist oder nicht
  • TXA-Gruppe: frühestmöglich 1 g TXA in 100 ml NaCl 0,9% über 10 min, im Anschluss 3 g TXA in 1000 ml beliebiger isotonischer Infusionslösung über 24 h
  • Kontroll-Gruppe: entsprechende Mengen an Placebo (NaCl 0,9%)
  • Studienzeitraum: 4.7.2013 bis 21.6.2019

Die Ergebnisse der Studie:

  • primärer Outcome-Parameter war „blutungsbedingter Tod“ bis 5 Tage nach der Randomisierung
    • Anmerkung: damit wurde auch in dieser Studie, ähnlich wie beim CRASH-3 trial aus der gleichen Forschungseinrichtung (London School of Hygiene and Tropical Medicine), nachträglich der primäre Outcome-Parameter geändert, ursprünglich war im Studienprotokoll die Sterblichkeit nach 28 Tagen als primärer Outcome-Parameter vermerkt.
      Roberts I et al. HALT-IT – tranexamic acid for the treatment of gastrointestinal bleeding: study protocol for a randomised controlled trial. Trials 2014; 15:450
    • auch die Studiengröße wurde in diesem Rahmen nachträglich von 8.000 Patienten auf 12.000 Patienten erhöht
  • randomisiert wurden letztlich n=12.009 Patienten
    • n=5.994 in die TXA-Gruppe
    • n=6.015 in die Placebo-Gruppe
  • „blutungsbedingter Tod“ bis zum 5. Tag nach der Randomisierung (primärer Outcomeparameter): 3,7% in der TXA-Gruppe vs. 3,8% in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 0,99, 95%-Konfidenzintervall: 0,82-1,18)
  • auch auf die weiteren (sekundären) Outcome-Parameter hatte die TXA-Gabe keinerlei Einfluss:
    • der ursprünglich geplante (und auch klinisch relevante) primäre Outcome-Parameter, die Gesamtsterblichkeit nach 28 Tagen betrug 9,5% in der TXA-Gruppe und 9,2% in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko: 1,03, 95%-KI: 0,92-1,16)
    • blutungsbedingter Tod nach 24 h: 2,1% in der TXA-Gruppe vs. 2,0% in der Placebo-Gruppe
    • blutungsbedingter Tod nach 28 Tagen: 4,2% in der TXA-Gruppe vs. 4,4% in der Placebo-Gruppe
    • erneute Blutung innerhalb 24 h: 0,7% vs. 0,7%
    • erneute Blutung innerhalb 5 Tagen: 4,8% in der TXA-Gruppe vs. 5,3% in der Placebo-Gruppe
    • erneute Blutung innerhalb 28 Tagen: 6,8% in der TXA-Gruppe vs. 7,5% in der Placebo-Gruppe
    • Transfusionsbedarf in beiden Gruppen gleich
    • Rate an operativen Eingriffen oder Endoskopien in beiden Gruppen gleich
    • Rate an radiologischen Interventionen in beiden Gruppen gleich
  • in den Subgruppen-Analysen zeigte sich keine Abhängigkeit vom Zeitpunkt der TXA-Gabe (≤3 h nach Blutungsbeginn vs. >3 h, obere vs. untere GI-Blutung etc.)
  • ebenso zeigte sich kein Effekt der TXA, wenn die teilnehmenden Länder nach ihrem Bruttoinlandsprodukt pro Kopf (entsprechend der Definition der Weltbank) stratifiziert wurden
    • Anmerkung: dies wurde im CRASH2 und WOMAN-trial, in denen ebenfalls die Mehrzahl der Patienten aus Entwicklungs- und Schwellenländern stammten) noch nicht berücksichtigt und war ein großer Kritikpunkt
  • nur hinsichtlich der Komplikationen zeigte sich in einem Unterpunkt ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen:
    • das Risiko eines „venösen Ereignisses“ (tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) war mit 0,8% in der TXA-Gruppe doppelt so hoch wie in der Placebo-Gruppe mit 0,4%
  • in den weiteren Komplikationen (Sepsis, Organversagen, Krampfanfälle, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Organversagen etc.) zeigte sich kein Unterschied
    • Thromboembolische Ereignisse insgesamt fanden sich in 1,4% der Patienten der TXA-Gruppe und 1,2% der Placebo-Gruppe, relatives Risiko: 1,20 (95%-KI: 0,88-1,64)

Die Schlussfolgerung der Autoren lautet:

„We found that tranexamic acid did not reduce death from gastrointestinal bleeding. On the basis of our results, tranexamic acid should not be used for the treatment of gastrointestinal bleeding outside the context of a randomised trial.”

Diskussion:

  • Ähnlich wie beim CRASH3 trial ist die Studie zwar methodisch und qualitativ hervorragend aufgebaut und durchgeführt, aber die nachträgliche Änderung des primären Endpunkts und der wenig praxisrelevante Endpunkt „blutungsbedingter Tod“ bzw. bei CRASH3 „SHT-bedingter Tod“ muss kritisiert werden. Für den Patienten spielt es keine Rolle, ob er an der GI-Blutung bzw. dem SHT, der Pneumonie oder der Lungenembolie verstirbt, für ihn ist nur relevant, ob und mit welcher Lebensqualität er überlebt. Glücklicherweise sind die Ergebnisse für die „blutungsbedingte Sterblichkeit“ wie auch für die „Sterblichkeit insgesamt“ eindeutig negativ, so dass die Interpretation der Studie eindeutig ist.
  • für die Feststellung der Todesursache (ob blutungsbedingt oder nicht) wurden nicht die Ergebnisse einer Obduktion oder eines anderen unabhängigen Untersuchers herangezogen, sondern die Angaben des behandelnden Arztes auf der Todesbescheinigung. Daher erscheint die valide Feststellung einer „blutungsbedingten Todesursache“ fraglich.
  • im Unterschied zu den anderen TXA-Studien wurden bei HALT-IT nur ca. 16% innerhalb von 3 h nachdem Blutungssymptome festgestellt wurden, dies entspricht aber aufgrund der Natur der meisten GI-Blutungen der klinischen Praxis
  • ebenfalls auffällig ist, dass 87% der Patienten zum Zeitpunkt der Randomisierung einen systolischen Blutdruck ≥90 mmHg hatten und mehr als die Hälfte der Patienten klinisch keine Schockzeichen aufwiesen
  • als erste der großen TXA-Studien wurden hier erstmals eine erhöhte Rate an tiefen Venenthrombosen und Lungenembolie bei den mit TXA behandelten Patienten nachgewiesen. Diese war zwar mit 0,8% immer noch gering, allerdings wurde auch in dieser Studie – wie bei den vorigen TXA-Studien – die Patienten nicht auf diese Komplikation gescreent.

Eine Übersicht über die Ergebnisse der großen TXA-Studien liefert folgende Tabelle:

Studie

primärer Outcome-Parameter

der Studie

klinisch relevanter Outcome-Parameter
CRASH2 (Trauma) Sterblichkeit:

14,5% TXA vs. 16,0% Placebo
RR: 0,91 (95%-KI: 0,85-0,97)

entspricht dem primären Outcome-Parameter
CRASH3 (SHT) „SHT-bedingte Sterblichkeit“:
18,5% TXA vs. 19,8% PlaceboRR: 0,94 (95%-KI: 0,86-1,02)
neurologisches Behandlungsergebnis und Sterblichkeit vergleichbar in beiden Gruppen
WOMAN (peripartale Blutung) „blutungsbedingte Sterblichkeit“:
1,5% TXA vs. 1,9% Placebo
RR: 0,81 (95%-KI: 0,65-1,00)
Sterblichkeit:
2,3% TXA vs. 2,6% Placebo, n.s.Hysterektomie-Rate:
3,6% TXA vs. 3,5% Placebo, n.s.
TICH2 (intrazerebrale Blutung) keine Verbesserung des neurologischen Behandlungsergebnisses (gemessen anhand modified Rankin Scale) neurologisches Behandlungsergebnis und Sterblichkeit vergleichbar in beiden Gruppen
HALT-IT (gastrointestinale Blutung) „blutungsbedingte Sterblichkeit“:
3,7% TXA vs. 3,8% Placebo, n.s.
RR: 0,99 (95%-KI: 0,82-1,18)
Sterblichkeit:
9,5% TXA vs. 9,2% Placebo, n.s.
RR: relatives Risiko, KI: Konfidenzintervall, TXA: Tranexamsäure, n.s.: nicht signifikant
  • Bis auf CRASH2 konnte also in keiner der Studien ein klinisch relevantes Behandlungsergebnis verbessert werden. Dabei sind die Kritikpunkte der CRASH2-Studie aber relevant und wurden bereits mehrfach ausführlich diskutiert (u.a. hier bei uns im Blog: http://news-papers.eu/?p=7235). Die breitflächige und sehr großzügige Anwendung der TXA, wie wir sie aktuell immer noch sehen, muss daher äußerst kritisch gesehen werden und beruht nicht auf wissenschaftlicher Evidenz. Die Durchführung einer Studie analog zu CRASH2, diesmal mit prähospitaler Anwendung der TXA und in modernen Industrieländern, wäre sehr interessant und lohnenswert.

Fazit für die Praxis:

  • Der Einsatz von TXA bei gastrointestinaler Blutung ist und bleibt eine Einzelfallentscheidung, ist nicht evidenzbasiert und muss daher individuell gut begründet und entsprechend dokumentiert werden.

3 thoughts on “TXA bei gastrointestinaler Blutung?

  1. Ich denke dass TXA weder in Richtung „hype“ getrieben, noch vernachlässigt werden sollte. Es gilt in meinen Augen, wie bei jedem Medikament, dem richtigen Patienten zur richtigen Zeit.
    In Punkto HALT-IT trial sollte auch erwähnt werden, dass die Folgedosis von 3 g / 24 h höher und länger anhaltend ist als die in den bisher untersuchten Studien was evtl. eine geringfügige Erhöhung der Venen-trombotischen Ereignisse erklären ließe. Ebenso ist bekannt, dass die Wirksamkeit von TXA zeitabhängig in Relation zum Beginn des Blutungsereignisses steht und deren Wirksamkeit mit zunehmender Zeit abnimmt, die Komplikationen jedoch zuzunehmen scheinen. Auch hier ist in Bezug auf den Beginn einer GI Blutung evtl. die Problematik versteckt, dass diese oftmals lange vor dem Auftreten offensichtlicher Probleme ihren Anfang genommen hat und somit eine 3 h Grenze ab Blutungsbeginn nur schwerlich zu setzen sein dürfte.
    Nichts desto Trotz ändert dies sicherlich nichts an der Kernaussagen dieser Studie.

  2. Die wünschenswerte Studie zur prähospitalen Anwendung von TXA im „modernen“ Rettungsdienst – PATCH (Pre-hospital Anti-fibrinolytics for Trauma Coagulopathy & Heamorrhage Study) ist bereits am Laufen und auch deutsche Zentren sind hieran beteiligt. Die Ergebnisse dieser Studie werden für den Rettungsdienst in unsererm Land von großer Relavanz sein und man darf auf die Ergebnisse gespannt sein.
    Hier der Link zur Studie: https://www.patchtrauma.org/

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