CENSER: Frühe Noradrenalintherapie bei septischen Schock

Ein Beitrag von PD Dr. Jürgen Knapp, Schweiz/Bern:

Wann soll mit der Kreislaufstabilisierung durch Noradrenalin beim septischen Schock begonnen werden? Möglichst sofort oder erst wenn nach der entsprechend den Sepsis-Leitlinien empfohlenen initialen Flüssigkeitstherapie (mindestens 30 ml Kristalloide/kg Körpergewicht) der Zielblutdruck (MAD ≥65 mmHg) nicht erreicht werden konnte? Dieser Frage ging der CENSER-Trial nach.

Permpikul C et al. Early Use of Norepinephrine in Septic Shock Resuscitation (CENSER): A Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med 2019, online first.

Methodik:

  • randomisierte, doppelt verblindete, Placebo-kontrollierte Studie
  • single center-Studie: Klinik der Maximal-Versorgung in Bangkok, Thailand
  • Patienten im septischen Schock
  • ausgeschlossen waren u.a. Patienten, die bereits mehr als 1 Stunde im septischen Schock waren, ein Lungenödem oder aktive Blutungen hatten, gleichzeitig zum septischen Schock an einem akuten Koronarsyndrom oder einer zerebralen Durchblutungsstörung litten
  • n=310 Patienten
  • Frühe Noradrenalin-Gruppe (n=155): Beginn der Noradrenalin-Infusion in einer Dosierung von 0,05 µg/kg/min über 24 h unmittelbar mit Beginn der Flüssigkeitstherapie in der Notaufnahme. Wenn nach Optimierung der Flüssigkeitstherapie der Zielblutdruck noch nicht erreicht war, durfte zusätzlich zur Studienmedikation eine Vasopressor-Infusion initiiert werden.
  • Placebo-Gruppe/Standard-Therapie (n=155): Hier lief ebenfalls eine Infusion mit einer dem Körpergewicht angepassten Laufrate, die der o.g. Dosierung von Noradrenalin entspräche, aber ein Placebo war. Eine Vasopressor-Infusion (open label, musste nicht unbedingt Noradrenalin sein) wurde in dieser Gruppe effektiv also erst initiiert, wenn nach adäquater Flüssigkeitstherapie (>30 ml/kg Körpergewicht) der Zielblutdruck (MAD ≥65 mmHg) immer noch nicht erreicht werden konnte. Eine bestimmte Dosis des Vasopressors wurde in dieser Gruppe nicht vorgegeben
  • ein Titrieren der Laufrate der Noradrenalin- bzw. Placebo-Infusion entsprechend dem erreichten Blutdruck fand nicht statt

 Ergebnisse:

  • primärer Outcomeparameter: der Anteil der Patienten, bei denen der Schock 6 h nach Diagnosestellung beherrscht werden konnte (definiert als MAD ≥65 mmHg und Urinausscheidung >0,5 ml/kg/ über 2 Stunden oder Abfall des Serum-Laktatwerts um >10% vom Ausgangswert) war in der Gruppe mit frühzeitiger Noradrenalin-Therapie signifikant höher als in der Standard-Therapie-Gruppe: 76% vs. 48%, p<0,001
  • der Schock konnte in der Noradrenalin-Gruppe im Schnitt nach 4,75 h beherrscht werden im Vergleich zu 6 h in der Standard-Gruppe
  • in der Gruppe mit frühzeitiger Noradrenalin-Therapie war der Zielblutdruck im Schnitt nach 3,5 h erreicht im Vergleich zu 4,75 h in der Standardtherapie-Gruppe
  • die 28-Tage-Mortalität unterschied sich nicht zwischen beiden Gruppen: 16% in der Gruppe mit früher Noradrenalin-Therapie vs. 22% in der Standardtherapie-Gruppe
  • in der Gruppe mit früher Noradrenalin-Therapie kam es seltener zu Lungenödemen (14 vs. 28%) und kardialen Arrhythmien (11 vs. 20%)
  • hinsichtlich der Rate an Nierenersatzverfahren, Darmischämien und Ischämien an den Extremitäten gab es keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen
  • das applizierte Flüssigkeitsvolumen war in beiden Gruppen vergleichbar
  • Überraschenderweise wurde nur etwa die Hälfte der Patienten n beiden Gruppen auf eine Intensivstation aufgenommen, obwohl die Diagnose eines septischen Schocks bestand. Allerdings lag das Verhältnis Pflegekraft : Patient auf der Allgemeinstation 1:3.

Fazit für die Praxis:

  • die CENSER-Studie bestätigt nun in einem randomisierten und Placebo-kontrollierten Design, was uns die Pathophysiologie des septischen Schocks eigentlich klar vorgibt: es macht wenig Sinn, die durch diverse Entzündungsmediatoren induzierte Vasodilatation und erhöhte Gefäßpermeabilität allein durch Flüssigkeitstherapie ausgleichen zu wollen und aufgrund der Angst vor (vermeintlichen) unerwünschten Nebenwirkungen auf eine einfache und viel effizientere pharmakologische Stabilisierung des Perfusionsdrucks zu verzichten.
  • ein frühzeitiger multimodaler Therapieansatz, der sowohl aus einer Stabilisierung der Nachlast als auch einer Volumensubstitution (kardiale Vorlast) besteht, ist angezeigt
  • auch wenn harte Outcome-Parameter wie die Mortalität in diesem für Sepsis-Studie relativ kleinen Kollektiv nicht signifikant beeinflusst werden konnte, sind die Zahlen eindrücklich und die deutlich schnellere Beherrschung des Schockgeschehens in der Gruppe der Patienten mit frühzeitigem Beginn der Noradrenalin-Therapie dürfte den Patienten letztlich einen Vorteil bringen, auch wenn ein Überlebensvorteil – wie so oft – noch durch eine größere randomisierte Studie nachgewiesen werden muss.

Ergänzend hat First10em einen tollen Überblick über die CENSER Studie publiziert:

Zwar nicht auf deutsch aber trotzdem lesenswert:

https://first10em.com/censer-early-norepinephrine-in-septic-shock/

Permpikul C, Tut al. Early Use of Norepinephrine in Septic Shock Resuscitation (CENSER) : A Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2019, online

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