Britischen Leitlinie zur Therapie massiver Blutungen

Ein Gastbeitrag von Heiko Lier aus Köln:            Online-first ist kürzlich die Überarbeitung der britischen Leitlinie zur Therapie massiver Blutungen bei Erwachsenen erschienen [15]. Sie ist das englische Äquivalent der im Herbst 2020 erschienenen Gesamtnovelle der Querschnittsleitlinie der deutschen BÄK [2]. Auf gesonderte britische Leitlinien für Kinder und die Nutzung von viskoelastischen Tests (VET) wird verwiesen.

Die systematische Suche bei PubMed und Embase von Juli 2014 bis März 2020 ergab 96 Artikel, die berücksichtigt wurden. Die Bewertung der Empfehlungen richtete sich nach der „Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)“ Systematik [9].

Die Empfehlungen und Vorschläge dieser Leitlinie stellen wir nachfolgend den Empfehlungen der Bundesärztekammer gegenüber:

Massivtransfusionsprotokoll:

  • angepasst an die lokalen Gegebenheiten (2C, „könnte“)
  • Schwellenwerte zur Substitution
  • sowohl Aktivierung wie auch Deaktivierung über Blutbank / Labor

EK-Gabe:

  • indiziert bei Verlust von 30-40% des Blutvolumen (~1500 ml bei 70 kgKG); bei Verlust >40% (~2000 ml bei 70 kgKG) sofortige Transfusion
  • prähospital keine definitive Aussage möglich
  • Nutzung von Wärme- und Schnellinfusions-Geräten
  • Betonung der jeweiligen klinischen Situation

Kommentar: dito BÄK [2]

  • allgemein: Schwelle von 7 g/dl und Ziel von 7-9 g/dl (1B, „soll“)

Kommentar:

  • BÄK [2]: dezidierte Empfehlungen für einzelne Patientengruppen;
  • kaum Hinweise auf Prävention von Anämie und Transfusionen / PBM
  • keine Hinweise auf klinische Re-Evaluation vor jeder weiteren EK-Transfusion, d.h. „Single-Unit Policy“
  • keine Berücksichtigung (weil nach Deadline veröffentlicht) von REALITY: auch bei akutem Herzinfarkt ist restriktiv (EK bei Hb ≤8 g/dl) vorteilhaft [6] und kosten-sparend [7]

 

FFP-Gabe:

  • initial 15-20 ml/kgKG, ggf. mehr

Kommentar:

  • BÄK [2]: Indikationen für Plasma bei Massivtransfusion als Volumenersatz, d.h. wenn bei Massivtransfusion Plasmavolumen (~40 ml/kg) ersetzt werden muss, dann mindestens 30 ml/ (Bezug auf die Chowdary-Studie [3]) und 30-50 ml/min
  • BÄK [2]: Betonung von frühem Einsatz der Gerinnungstherapie mit Plasma und
  • kein Hinweis, dass die FFP-Aktivität (bezogen auf das ursprüngliche Spenderplasma) vermindert ist und abhängig von individuellen Schwankungen
  • kaum Hinweise auf Nebenwirkung (nach Deadline veröffentlicht: erhöhte Mortalität [5, 13])
  • Vorhaltung von „aufgetauten“ FFP

Kommentar:

  • lyophilisiertes Plasma nur kurz erwähnt, SD- oder PR-Plasma gar nicht;
  • BÄK [2] deutlich differenzierter

 

Thrombozyten:

  • Anzahl sagt nichts über Funktion

Kommentar: dito BÄK [2]

  • Substitution i.d.R. ab Verlust von 1,5fachem Blutvolumen
  • allgemein Ziel >50 x 109/l, höher bei intrakranieller / spinaler Blutung und bei anhaltender Blutung mit fallenden Thrombozyten

Kommentar:

  • BÄK [2]: Indikationen für TK bei transfusionsbedürftigen Blutungen bei <50.000 Thrombozyten/μl sowie bei anhaltender Blutung und/oder Schädel-Hirn Trauma bei Unterschreiten eines Wertes von 100.000 Thrombozyten/μl (2C, „könnte“, d.h. es gibt keine evidenz-basierten Daten, „Expertenmeinung“)
  • BÄK [2]: ergänzende Therapie mit Desmopressin, Tranexamsäure
  • keine Berücksichtigung (weil nach Deadline veröffentlicht) von Hamada et al.: bei Polytraumata mehren sich die Hinweise, dass TK-Gabe trotz normaler Plättchenzahl sinnvoll sein kann [10]

 

Kalzium:

  • Messen und Normokalzämie anstreben

Kommentar:

  • dito BÄK [2]
  • Verhältnis FFP zu EK:
    • wenn keine Labor- / VET-Ergebnisse vorliegen: mindestens 1:2 (2B, „kann“)
    • bei (Poly-) Trauma, wenn keine Labor- / VET-Ergebnisse vorliegen: 1:1 (1B, „soll“)
    • weitere Gabe nur in Abhängigkeit von Labor- / VET-Ergebnissen

Kommentar:

  • dito BÄK [2], ESA 2017 [12] und 5.europ. Trauma-Guideline [14]: „Copenhagen Concept“ bzw. „hybrid approach“, also Gerinnungstherapie initial als “ratio-driven approach” = “empiric / probabilistic strategy” d.h., Verhältnis EK zu therap.Plasma zu TK von 4(bis 6) zu 4(bis 6) zu 1, dann schnellstmöglich “goal-directed / theragnostic approach” d.h., ziel-gerichtet, auf viskoelastischen Verfahren und Thrombozytenfunktionsdiagnostik beruhend
  • BÄK [2] spezifischer: therapeutischem Plasma und EK frühzeitig in festem Verhältnis von 1:1 bis 1:2 (1C, „sollte“) und Thrombozyten frühzeitig ab 6 EK 1TK; dann pro 4 EK 1 TK (1B, „soll“)

 

Labor- / VET-Tests

  • alle 30-60 Minuten abhängig von Schwere der Blutung bis zum Ende der Blutung (1B, „soll“)

 

 

Fibrinogen-Substitution:

  • FFP ist nicht geeignet
  • keine Prophylaxe

Kommentar:

  • dito BÄK [2],
  • initial 4-5 g

Kommentar:

  • BÄK [2]: 3-6 g
  • allgemein bei <1,5 g/l (2B, „kann“)
  • bei peripartaler Hämorrhagie (PPH) bei <2 g/l (2B, „kann“)

Kommentar:

  • dito BÄK [2]
  • BÄK [2] spezifischer: Spezifische Einzelfaktorenmängel werden besser mit Faktorenkonzentraten als mit therapeutischem Plasma behandelt.

 

Tranexamsäure (TXA):

Kommentar:

  • Die BÄK [2] geht in der Querschnittsleitlinie nicht dezidiert auf das Thema TXA ein.
  • möglichst frühzeitig bei Trauma (schon prähospital) und PPH (1A, „soll“)
  • nicht bei gastrointestinaler Blutung (GIB) (erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien und Krampfanfälle) (1A, „soll“)
  • Alle stationären Patienten, die operiert werden, sollen vor Hautschnitt 1g TXA erhalten, um starke chirurgische Blutungen und die folgenden Transfusionen zu vermeiden (1A, „soll“).

Kommentar:

  • Diese Empfehlung kann keinesfalls übernommen werden und lässt sich auch nicht mit der berücksichtigten Literatur begründen!

 

PPSB

    • keine definitive Aussage möglich (außerhalb Vit.K-Antagonisten)

Kommentar:

  • BÄK [2] spezifischer: Spezifische Einzelfaktorenmängel werden besser mit Faktorenkonzentraten als mit therapeutischem Plasma behandelt.
  • BÄK [2]: Hinweis auf die theoretische und praktisch bis zu 4%-ige Thrombose-Inzidenz unter Therapie mit PPSB (trotz aller Sicherheitsvorkehrungen; vor allem bei niedrigen Antithrombinkonzentrationen) und die Empfehlung zur sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung
  • BÄK [2]: Indikationen bei oralen F Xa-Hemmern, bei komplexen Koagulopathien mit niedrigen Quickwerten (Hinweis auf die Therapie mit spezifischen Antidote wie Vitamin K, Andexanet oder Idarucizumab verweist auf die primär anzustrebende kausale Therapie) und schwache „Könnte, Grad 2C+“-Dosierungsempfehlung bei erworbenen Mangelzuständen zusammen mit Vitamin K bei schwerem Prothrombinkomplexmangel, der nicht durch die Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten hervorgerufen worden ist.
  • BÄK [2]: Dosierungsempfehlungen bei DOAK-Blutungen von 25-50 IE/kgKG (ohne Angabe einer Empfehlungsstärke und eines Evidenzgrades).
  • BÄK [2]: Die früher synchron zur PPSB-Therapie empfohlene Antithrombingabe bei der disseminierten intravasalen Gerinnungsstörung DIC wird nun zumindest eindeutig beim blutenden Patienten nicht mehr angeraten.
  • keine Berücksichtigung (weil nach Deadline veröffentlicht) von Coleman et al.: bei Trauma + Schock (im Ggs. zu nur Trauma) doch reduzierte Thrombingeneration, daher frühzeitig PPSB-Gabe ggf. sinnvoll [4]
  • keine Berücksichtigung (weil nach Deadline veröffentlicht) der Meta-Analysen von van den Brink et al. [16] und Kao et al. [11]: PPSB plus FFP zeigt gegenüber FFP allein einen Überlebensvorteil

 

keine allgemeine Empfehlung (1B, „soll“) für

  • Desmopressin (Minirin®)
  • rFVIIa (NovoSeven®)
  • Aprotinin (Trasylol®)

 

Maschinelle Autotransfusion, „cell salvage“

    • keine definitive Aussage möglich, Krankenhäuser sollen individuell Kosten-Nutzen-Analyse machen (1B; „soll“)

Kommentar:

  • BÄK [2] spezifischer: Sowohl bei zu erwartendem als auch bei intraoperativ akut auftretendem Blutverlust von mehr als 10% des Körperblutvolumens außerhalb der Tumorchirurgie* soll der Einsatz der Maschinellen Autotransfusion unter Beachtung der Kontraindikationen geprüft werden (1C+, „soll“). *Tumorchirurgie: siehe Meta-Analyse von Frietsch et al. [8]
  • BÄK [2]: Die großzügige Indikationsstellung zur Retransfusion von hergestellten MAT-Konserven ist durch den Hinweis auf die nur eingeschränkt geltenden Transfusionstrigger der allogenen Erythroztyenkonzentrate und in Bezug auf das fehlende Gefährdungsmoment sehr wichtig.
  • BÄK [2]: initial immer erst “nur Sammeln (collect only)”

 

Massenanfall von Verwundeten (MANV):

  • Labor und Personal sollen vorbereitet sein
  • alle Patienten sollen TXA erhalten

 

Zusammenfassender Kommentar:

Das große Problem solcher Leitlinien ist, dass sie bei Erscheinen schon 1,5 bis 2 Jahre alt und somit nicht mehr aktuell sind.

Die vorliegende britische Leitlinie zeigt eine spezifisch britische Sicht, die nicht ohne weiteres auf deutsche Gegebenheiten übertragen werden kann. So ist beispielsweise auf der Insel das „cryoprecipitate“ das primäre Medikament zur Substitution von Fibrinogen, während Konzentrate erst langsam zusätzlich zur Verfügung stehen.

Dennoch sind einige Punkte hilfreich, beispielsweise die Menge von 1500 ml Blutverlust, die Kontrolle von Labor / VET spätestens alle 30-60 Minuten oder die Differenzierung zwischen Thrombozyten-Zahl und -Funktion.

Trotz einer sog. „systematischen“ Literaturrecherche und gleichem Bewertungsmodus nach dem GRADE-Model zeigen Leitlinien teilweise deutliche Diskrepanzen in ihren Empfehlungen. Obwohl unser wissenschaftliches Streben nach „evidence-based medicine“ die oberste Richtschnur unseres Handels ist, zeigt dies, wie erheblich ein Mangel an „guten“ Studie (so es solche denn geben kann), aber vor allem auch, die individuelle Interpretation der berücksichtigten Arbeiten durch die Autorengruppe, die gezogenen Schlussfolgerungen beinträchtigen. Was ist nun „evidence“? Was ist richtig, was ist falsch? Die Hämotherapierichtlinie [1] und die Querschnittsleitlinie [2] der BÄK gelten in Deutschland als Ausführungsbestimmung des Transfusionsgesetzes und haben somit für uns eine deutliche Weisungskompetenz. Abweichungen davon sind möglich, müssen aber (schriftlich in der Patientenakte) begründet sein. Die Leitlinie anderer Länder können, insbesondere, wenn sie aktueller sind, die Grundlage einer solchen Abweichung sein. Dafür trägt der einzelne (Fach-) Arzt dann aber die Verantwortung.

 

  1. Bundesärztekammer (2017) Richtlinie zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Richtlinie Hämotherapie) Gesamtnovelle 2017. http://www.bundesaerztekammer.de/aerzte/medizin-ethik/wissenschaftlicher-beirat/veroeffentlichungen/haemotherapie-transfusionsmedizin/richtlinie/ Zugegriffen: 06. Aug 2017
  2. Bundesärztekammer (BÄK) (2020) Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten – Gesamtnovelle 2020. https://www.bundesaerztekammer.de/aerzte/medizin-ethik/wissenschaftlicher-beirat/veroeffentlichungen/haemotherapietransfusionsmedizin/querschnitt-leitlinie/ Zugegriffen: 10 Jan 2021
  3. Chowdary P, Saayman AG, Paulus U et al. (2004) Efficacy of standard dose and 30 ml/kg fresh frozen plasma in correcting laboratory parameters of haemostasis in critically ill patients. Br J Haematol 125:69-73. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.04868.x.
  4. Coleman JR, Moore EE, Samuels JM et al. (2021) Whole Blood Thrombin Generation in Severely Injured Patients Requiring Massive Transfusion. J Am Coll Surg 232:709-716. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2020.12.058.
  5. Dettmer M, Morrison J, Bari V et al. (2022) Factors Associated With Mortality Among Patients Managed for Large Volume Hemorrhage in a Medical Intensive Care Unit. Shock 57:392-396. DOI: 10.1097/SHK.0000000000001913.
  6. Ducrocq G, Gonzalez-Juanatey JR, Puymirat E et al. (2021) Effect of a Restrictive vs Liberal Blood Transfusion Strategy on Major Cardiovascular Events Among Patients With Acute Myocardial Infarction and Anemia: The REALITY Randomized Clinical Trial. JAMA 325:552-560. DOI: 10.1001/jama.2021.0135.
  7. Durand-Zaleski I, Ducrocq G, Mimouni M et al. (2022) Economic evaluation of Restrictive Vs. Liberal Transfusion Strategy Following Acute Myocardial Infarction (REALITY): trial-based cost effectiveness and cost utility analyses. Eur Heart J Qual Care Clin OutcomesDOI: 10.1093/ehjqcco/qcac029.
  8. Frietsch T, Steinbicker AU, Horn A et al. (2022) Safety of Intraoperative Cell Salvage in Cancer Surgery: An Updated Meta-Analysis of the Current Literature. Transfusion Medicine and Hemotherapy 49:143-157. DOI: 10.1159/000524538.
  9. Grade Working Group. Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation. http://www.gradeworkinggroup.org Zugegriffen: Jul 2021
  10. Hamada SR, Garrigue D, Nougue H et al. (2022) Impact of platelet transfusion on outcomes in trauma patients. Crit Care 26:49. DOI: 10.1186/s13054-022-03928-y.
  11. Kao TW, Lee YC, Chang HT (2021) Prothrombin Complex Concentrate for Trauma Induced Coagulopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Acute Med 11:81-89. DOI: 10.6705/j.jacme.202109_11(3).0001.
  12. Kozek-Langenecker SA, Ahmed AB, Afshari A et al. (2017) Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology: First update 2016. Eur J Anaesthesiol 34:332-395. DOI: 10.1097/EJA.0000000000000630.
  13. Qin X, Zhang W, Zhu X et al. (2021) Early Fresh Frozen Plasma Transfusion: Is It Associated With Improved Outcomes of Patients With Sepsis? Front Med (Lausanne) 8:754859. DOI: 10.3389/fmed.2021.754859.
  14. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V et al. (2019) The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition. Crit Care 23:98. DOI: 10.1186/s13054-019-2347-3.
  15. Stanworth SJ, Dowling K, Curry N et al. (2022) A guideline for the haematological management of major haemorrhage: a British Society for Haematology Guideline. Br J HaematolDOI: 10.1111/bjh.18275.
  16. Van Den Brink DP, Wirtz MR, Neto AS et al. (2020) Effectiveness of prothrombin complex concentrate for the treatment of bleeding: A systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 18:2457-2467. DOI: 10.1111/jth.14991.

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