Navarro V, et al. Preshospital treatment with levetiracetam plus clonazepam or placebo plus clonazepam in status epilepticus (SAMUKeppra): a randomised double-blind, phase 3 trial. Lancet Neurology 2016; 15: 47-55, http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00296-3
Vincent Navarro et al. (Lancet Neurology 2016; 15: 47-55) untersuchten in einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase 3 Studie (SAMUKeppra, EudraCT, Nr. 2007-005782-35) den Effekt einer additiven Therapie von Levetiracetam zu einer Clonazepamgabe zur Behandlung des Status epilepticus in einem Notarztsystem in Frankreich.
Methodik: Erwachsene Patienten, die einen Status epilepticus von länger als 5 min erlitten, wurde entweder zu einer intravenösen Behandlung mit Clonazepam (1 mg über 1 min) plus Placebo oder zu Clonazepam (1 mg über 1 min) plus Levetiracetam (2,5 g über 5 min) randomisiert (1:1). Die Anwender waren blind gegenüber der applizierten Medikation. In beiden Gruppen wurde erneut 1 mg Clonazepam intravenös appliziert, wenn der Status epilepticus weitere 5 min nach initialer Clonazepamgabe anhielt. Primärer Zielparameter (endpoint) war der Anteil der Patienten, bei denen nach 15 min der Status epilepticus beendet war.
Ergebnisse: Interessanterweise wurde die Studie vorzeitig beendet, da sich in einer Interimsanalyse keine Vorteil von Levetiracetam gegenüber Placebo zeigte. In der entsprechenden Auswertung war der Status epilepticus bei 57/68 Patienten (84%) der Clonazepam/Placebo-Gruppe und im Vergleich bei 50/68 Patienten (75%) der Clonazepam/Levetoracetam-Gruppe (p=0,14, Gruppenunterschied: -10,3%, 95%CI: -24,0-3,4) 15 min nach initialer Medikamentenapplikation beendet. Der Anteil an Patienten, die 5 min nach der initialen Clonazepam-Applikation eine weitere Clonazepamgabe erhielten, war in beiden Gruppen vergleichbar (43 vs. 42%, p=0,88). In der Clonazepam/Placebo-Gruppe hatten nach 35 min 18% der Patienten eine Vollnarkose (mit Propofol, Thiopental oder Midazolam im Rahmen einer Rapid Sequence Induction) und endotracheale Intubation erhalten, im Vergleich zu 14% in der Clonazepam/Levetiracetam-Gruppe (p=0,45). Hinsichtlich der Todesfälle (5 vs. 6%, p=n.s.), schweren Komplikationen (40 vs. 60%, p=n.s.) und weniger schweren Komplikationen (46 vs. 54%, p=n.s.) unterschieden sich beide Gruppen nicht. 3% der Patienten der Cloanzepam/Placebogruppe und 1% der Patienten der Clonazepam/Levetiracetam-Gruppe kamen noch im Status epilepticus im Krankenhaus zur Aufnahme. Die Krankenhausaufenthaltsdauer in beiden Gruppen mit 10 Tagen (Median) unterschied sich nicht voneinander.
Schlussfolgerung: In der Untersuchung von Navarro et al. (Lancet Neurology 2016; 15: 47-55) konnte kein Vorteil des „add-on“ von Levetiracetam zur konventionellen Clonazepam-Therapie beim Status epileticus im Notarztdienst bei erwachsenen Patienten gezeigt werden. Die Erfolgsrate zur Beendigung eines Status epilepticus lag bei einmaliger Applikation von Clonazepam bei 57% und bei einer frühen zweiten Clonazepamgabe bei 84%.
Merke: Ein Status epilepticus besteht, wenn die Anfallsaktivität länger als 5 min anhält. (Erbguth F. Epileptische Anfälle und Status epilepticus. Ein praxisorientierter Leitfaden. Notfall Rettungsmed 2015; 18:357–363)
Anmerkung zur Vorhaltung: Nach einer Umfrage von Rörtgen D et al. (Vorgehaltene Medikamente auf notarztbesetzten Rettungsmitteln in Deutschland. Realität und Erfordernisse nach Leitlinien. Anaesthesist 2011; 60: 312-324) unter 148 Ärztlichen Leiter Rettungsdienst (ÄLRD) in dem Zeitraum 2008-2009 wurde Midazolam als Injektionslösung in 96,8%, Diazepam Injektionslösung in 84,2%, Lorazepam Injektionslösung in 13,7% und Clonazepam Injektionslösung in 27,4% der Fälle vorgehalten. Clonazepam wurde also bei weiten nicht flächendeckend in Deutschland, sondern in dem angegeben Zeitraum nur in einem Viertel der Fälle vorgehalten. Die niedrige Vorhaltung von Lorazepam wurde von den Autoren mit der bestehenden Kühlpflicht dieses Medikamentes erklärt. Levetiracetam wurde in der Untersuchung von Rörtgen et al. nicht aufgeführt.
Stufenschema der antiepileptischen Therapie beim Krampfanfall und Status epilepticus (nach Erbguth F. Notfall Rettungsmed 2015; 18: 357-363):
- Stufe 1 (prähospitale Therapie des Krampfanfalls und Therapiebeginn eines Status): Lorazepam oder Diazepam oder Clonazepam oder Midazolam
- Stufe 2 (Benzodiazepin-refraktärer Krampfanfall, bei Anfallpersistenz): Phenytoin oder Valproat oder Levetiracetam oder Lacosamit oder Phenobarbital
- Stufe 3 (refraktärer Status epilepticus): Notfallnarkose mit Midazolam oder Propofol oder Thiopental
- Stufe 4 (superrefraktärer Status, Ultima-ratio-Optionen): Etomidat oder Paraldehyd oder Lidocain oder Chloralhydrat oder Ketamin , u.a.
Weitere Literatur zum Thema:
- Betjemann JP et al. Status epilepticus in adults. Lancet Neurology 2015; 14: 615-624
- Erbguth F. Epileptische Anfälle und Status epilepticus. Ein praxisorientierter Leitfaden. Notfall Rettungsmed 2015; 18:357–363