DOAK-Antagonisten und thromboembolisches Risiko

Björn Hossfeld

Ein Gastbeitrag von Heiko Lier, Köln          Mit Datum vom 22.12.25 wurde Andexanet Alfa vom US-Markt genommen. Was steckt dahinter? Wie wirken die verfügbaren DOAK-Antagonisten.

Andexanet Alfa

Andexanet alfa ist der Antagonist für Faktor-Xa-Inhibitoren (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban).

2016 erfolgte eine Zwischenanalyse der multizentrischen, prospektiven, single-group (d.h. ohne randomisierten Vergleich mit einer Kontrollgruppe) ANNEXA-4-Studie [3] (Patienten mit schwerer Blutung innerhalb von 18 Stunden nach Xa-Inhibitor; mit 49% v.a. gastrointestinale Blutungen [GIB]); innerhalb der 30-tägigen Überwachung hatten von 67 Patienten 12 (18%) ein thromboembolisches Ereignis (TE) (5x Schlaganfall, 7x TVT, 1x Lungenembolie, teilweise mehr als eine Komplikation) und 10 (15%) verstarben. Für unkontrollierbare oder lebensbedrohliche Blutungen unter Apixaban oder Rivaroxaban erfolgte daraufhin 2018 eine bedingte Zulassung in den USA unter dem Handelsnamen AndexxaÒ [8] und 2019 in Europa unter dem Handelsnamen OndexxyaÒ [6]. 2023 wurden die endgültigen ANNEXA-4-Daten veröffentlicht (mit 69% v.a. intrakranielle Blutungen [ICB]): innerhalb der 30-tägigen Überwachung hatten 10,4% ein TE (22x Schlaganfall, 15x TVT, 7x Lungenembolie, 3x TIA, 10x Herzinfarkt), in der Subgruppe mit ICB gab es 9,3% Thromboembolien [5] und in der Subgruppe mit GIB 7,3% Thromboembolien [26].

2024 untersuchte die, von den Zulassungsbehörden geforderte ANNEXA-I-Studie [4] 530 Patienten („primary safety population“) mit ICB: mindestens ein TE hatten in der Andexanet-Gruppe 10,3% vs. in der „usual care“-Gruppe (zu 85% PPSB) 5,6%, durch Andexanet alfa also eine Zunahme um +4,6 % (95%CI 0,1 bis 9,2; p=0,048); für den ischämischen Schlaganfall waren es 6,5% vs. 1,5% (Zunahme um +5,0%, 95%CI 1,5 bis 8,8) und für den Herzinfarkt 4,2% vs. 1,5% (Zunahme um +2,7%, 95%CI -0,2 bis 6,6).

Eine systematische Literaturrecherche fand für Andexanet alfa TE-Raten zwischen 9,3% und 16,7% [10].

Im November 2024 hielt die FDA zur ANNEXA-I-Studie ein „Advisory Committee Meeting“ mit der Herstellerfirma ab [7]. Die Ergebnisse waren, verglichen mit „usual care“, eine verdoppelte TE-Rate durch Andexanet alfa (14,6% vs. 6,9%), früher auftretende TE (im Median 3,5 vs. 16 Tage; TE innerhalb der ersten 3 Tage: 49% vs. 6%; TE trotz Wiederaufnahme der Antikoagulation: 10% vs. 6%) und eine höhere Sterberate (2,5% vs. 0,9%) [7].

13 Monate nach diesem Treffen erklärte die FDA (U.S. Food and Drug Administration), das Risiko von Andexanet alfa sei größer als der Nutzen und AstraZeneca, die Herstellerfirma, stellte Herstellung und Verkauf in den USA mit Datum vom 22. Dezember 2025 freiwillig ein [9]. Eine Äußerung der EMA (European Medicines Agency) in dieser Angelegenheit steht bisher aus.

Idarucizumab

Idarucizumab ist der Antagonist für den Faktor-IIa-Inhibitor Dabigatran.

2016 erfolgte eine Zwischenanalyse der multizentrischen, prospektiven, single-group (d.h. ohne randomisierten Vergleich mit einer Kontrollgruppe) REVERSE-AD-Studie [22]: innerhalb der 30-tägigen Überwachung hatten von 90 Patienten 5 (5,5%) ein TE und 18 (20%) verstarben. Für unkontrollierbare oder lebensbedrohliche Blutungen sowie bei dringlicher OP-Indikation wurde Idarucizumab daraufhin im beschleunigten Verfahren 2015 in den USA und in Europa unter dem Handelsnamen PraxbindÒ zugelassen. 2017 wurden die endgültigen REVERSE-AD-Daten veröffentlicht [23]: innerhalb der 30-tägigen Überwachung hatten 4,8% ein TE.

Eine Meta-Analyse fand eine Häufigkeit für TE von 2% (95%CI 0,8% bis 3,4%, I2=44%) [29].

PPSB

Prothrombinkomplexpräparate (PPSB) enthalten Prothrombin [Faktor II], Proconvertin [Faktor VII], Stuart-Faktor [Faktor X] und antihämophiler Faktor B [Faktor IX]. Die ursprüngliche Indikation ist die Unterbrechung der Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten; offiziell nicht zugelassen, können sie aber auch zur Reversierung von schweren, durch Faktor-Xa-Inhibitoren -induzierte Blutungen, eingesetzt werden (Tab. 7.1.2.5.3.2 und Tab. 7.1.2.5.3.3 bei [2]). Die in Deutschland zugelassenen Präparate (Beriplex®, CSL Behring; Cofact®, Biotest; Octaplex®, Octapharma; Prothromplex®, Takeda) weisen eine, von den physiologischen Verhältnissen abweichende Zusammensetzung und erhebliche Unterschiede in der enthaltenen Konzentration der Wirkstoffe zwischen den Herstellern sowie zumeist sub-physiologische Antithrombin-Konzentrationen auf; Cofact®ist das einzige Präparat ohne Heparin (geeignet bei HIT2) [14].

Nach PPSB-Gabe bleibt (im Gegensatz zu Fibrinogenkonzentrat) das endogene Thrombinpotential für 3 Tage signifikant erhöht; damit besteht, zumindest theoretisch, ein Thromboserisiko [25], welches jedoch deutlich geringer ist, als bei aktiviertem aPPSB (FEIBA®) oder rFVIIa (NovoSeven®) [11].

Die BÄK berichtete von einem TE-Risiko von bis zu 4% (Kap. 7.1.2.6 bei [2]). Eine Meta-Analyse bei Patienten mit traumatischer Blutung fand keine Assoziation mit TE (OR 0;90; 95%CI 0,49 bis 1,67; p<0,50; I2 = 0%) [28]. Eine multizentrische Beobachtungsstudie fand bei der Reversierung von Vit.-K-Antagonisten ein mittleres TE-Risiko von 4% (95%CI 3,3 bis 4,9%) und keinen signifikanten Unterschied zwischen PPSB (3,5%; 95%CI 25 bis 47%) und Plasma (4,5%; 95%CI 3,3 bis 5,9%) [12].

Die doppel-blinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte PROCOAG-Studie [1] benutzte das Präparat Kanokad® (Laboratoire Français du Biomédicament), welches in Deutschland nicht zugelassen ist, für die prähospitale Gabe bei schwerstverletzen Traumata (Median ISS 36 [26-50]). Es zeigte sich eine TE-Häufigkeit von 35% vs. 24% (absolute Differenz durch PPSB +11% [95%CI 1% bis 21%]; RR 1,48 [95%CI 1,0 bis 2,10]; p=0,03).

Globale Pharmacovigilance-Daten von CSL Behring [17] zeigen für Beriplex® etwa ein TE pro 9.963 Gaben einer Standarddosis von 2.500 IU; zur Vit.-K-Reversierung ist die TE-Rate vergleichbar mit der von Plasma (7,0 bis 7,8% vs. 6,4 bis 8,0%) und die TE-Rate für DOAK- ist vergleichbar mit der bei Vit.K-Antagonisierung (2,1 bis 11,4% vs. 1,0 bis 11,5%).

Vergleichsdaten

Im Vergleich zu PPSB ergab eine Meta-Analyse zur DOAK-Antagonisierung für Andexanet alfa eine reduzierte Krankenhaus- (OR 0,67; 95%CI 0,40 bis 1,10; I2=61%) und 30-Tage-Sterblichkeit (OR 0,53; 95% CI 0,37 bis 0,76; I2=0%) aber ein (nicht signifikant) erhöhtes TE-Risiko: OR 1,45; 95%CI 0,81 bis 2,59), I2=0% [30]. Eine weitere Meta-Analyse zeigte im Vergleich zu PPSB für Andexanet alfa keine signifikanten Sterblichkeits-Unterschiede in kontrollierten oder retrospektiven Studien für ICB oder nicht-ICB, aber ein erhöhtes relatives TE-Risiko für Andexanet alfa, besonders signifikant bei ICB [20]. Eine andere Meta-Analyse fokussierte auf ICB [24]: verglichen mit PPSB zeigte sich bei Andexanet alfa eine signifikant reduzierte Sterblichkeit (RR 0,72; 95%CI 0,54 bis 0,95; p=0,02; I2=61%) und ein signifikant erhöhtes TE-Risiko (RR 1,47; 95%CI 1,01 bis 2,15; =0,046; I2=0%).

In Fallserien zeigte sich die Kombination von Andexanet alfa mit PPSB als äußerst problematisch (TE-Rate zwischen 14% und 55,5%) [16, 18, 19, 21, 27].

Eine Meta-Analyse untersuchte die Komplikationsraten der Präparate bei schwerer Blutung [13]: die TE-Inzidenz lag für Andexanet alfa bei 10,7% (95%CI 6,5 bis 15,7; I2=37,9%), für PPSB bei 4,3% (95%CI 3,2 bis 5,5; I2=7,5%) und für Idarucizumab bei 3,8% (95%CI 2,3 bis 5,5; I2=25.0%); die gepoolten Raten an venösen TE waren für Andexanet alfa bei 5,0% (95%CI 3,7 bis 7,6), für PPSB bei 2,4% (95%CI 1,6 bis 3,2) und für Idarucizumab bei 1,7% (95%CI 1,0 bis 2,5) sowie an arteriellen TE für Andexanet alfa bei 5,5% (95%CI 3,22 bis 7,3), für Idarucizumab bei 3,3% (95%CI 2,1 bis 4,7) und für PPSB bei 2,2% (95%CI 1,5 bis 3,0). Sog. „real world“-Daten aus Großbritannien [15] ergaben ein thromboembolisches Ereignis bei Andexanet alfa in 5,5%, bei Idarucizumab in 3,0% und bei PPSB in 2,5%; im Vergleich mit PPSB zeigte sich für Andexanet alfa bezüglich des Risikos einer Thrombose innerhalb von 30 Tagen eine Differenz von +2,5% (95%CI -1,7 bis 5,2) mit einen RR von 2,5 (95%CI 0,7 bis 8,9) sowie bezüglich des Risikos einer arteriellen Thrombose innerhalb von 30 Tagen eine Differenz von +2,9% (95%CI 0,1 bis 5,5) mit einen RR von 3,2 (95%CI 1,2 bis 8,7).

Meine Schlussfolgerung

  • Die Anwendung von Andexanet alfa muss aufgrund erheblicher thromboembolischer Komplikationen vermieden werden.
  • Bei der Anwendung von Idarucizumab muss mit thromboembolischen Komplikationen gerechnet werden; eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung ist daher erforderlich.
  • Bei der Anwendung von PPSB muss mit thromboembolischen Komplikationen gerechnet werden; eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung ist daher erforderlich.

 

Literatur

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