{"id":20259,"date":"2026-01-05T01:12:46","date_gmt":"2026-01-05T00:12:46","guid":{"rendered":"https:\/\/news-papers.eu\/?p=20259"},"modified":"2026-01-04T21:53:28","modified_gmt":"2026-01-04T20:53:28","slug":"doak-antagonisten-und-thromboembolisches-risiko","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/news-papers.eu\/?p=20259","title":{"rendered":"DOAK-Antagonisten und thromboembolisches Risiko"},"content":{"rendered":"

Ein Gastbeitrag von Heiko Lier, K\u00f6ln\u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0 \u00a0<\/strong><\/span> Mit Datum vom 22.12.25 wurde Andexanet Alfa vom US-Markt genommen. Was steckt dahinter? Wie wirken die verf\u00fcgbaren DOAK-Antagonisten.<\/p>\n

Andexanet Alfa<\/h2>\n

Andexanet alfa ist der Antagonist f\u00fcr Faktor-Xa-Inhibitoren (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban).<\/p>\n

2016 erfolgte eine Zwischenanalyse der multizentrischen, prospektiven, single-group (d.h. ohne randomisierten Vergleich mit einer Kontrollgruppe) ANNEXA-4<\/strong>-Studie [3] (Patienten mit schwerer Blutung innerhalb von 18 Stunden nach Xa-Inhibitor; mit 49% v.a. gastrointestinale Blutungen [GIB]); innerhalb der 30-t\u00e4gigen \u00dcberwachung hatten von 67 Patienten 12 (18%<\/strong><\/span>) ein<\/strong><\/span> thromboembolisches Ereignis (TE)<\/span><\/strong> (5x Schlaganfall, 7x TVT, 1x Lungenembolie, teilweise mehr als eine Komplikation) und 10 (15%) verstarben. F\u00fcr unkontrollierbare oder lebensbedrohliche Blutungen unter Apixaban oder Rivaroxaban erfolgte daraufhin 2018 eine bedingte<\/u> Zulassung in den USA unter dem Handelsnamen Andexxa<\/em>\u00d2<\/sup> <\/em>[8] und 2019 in Europa unter dem Handelsnamen Ondexxya<\/em>\u00d2<\/sup><\/em> [6]. 2023 wurden die endg\u00fcltigen ANNEXA-4-Daten ver\u00f6ffentlicht (mit 69% v.a. intrakranielle Blutungen [ICB]): innerhalb der 30-t\u00e4gigen \u00dcberwachung hatten 10,4% ein TE<\/span><\/strong> (22x Schlaganfall, 15x TVT, 7x Lungenembolie, 3x TIA, 10x Herzinfarkt), in der Subgruppe mit ICB gab es 9,3% Thromboembolien [5] und in der Subgruppe mit GIB 7,3% Thromboembolien [26].<\/p>\n

2024 untersuchte die, von den Zulassungsbeh\u00f6rden geforderte ANNEXA-I<\/strong>-Studie [4] 530 Patienten (\u201eprimary safety population\u201c) mit ICB: mindestens ein TE<\/span><\/strong><\/span>\u00a0hatten in der Andexanet-Gruppe 10,3%<\/strong> <\/span>vs. in der \u201eusual care\u201c-Gruppe (zu 85% PPSB) 5,6%, durch Andexanet alfa also eine Zunahme um +4,6 %<\/span><\/strong> (95%CI 0,1 bis 9,2; p=0,048); f\u00fcr den isch\u00e4mischen Schlaganfall<\/strong><\/span> waren es 6,5% vs. 1,5% (Zunahme um <\/span>+5,0%<\/span><\/strong>, 95%CI 1,5 bis 8,8) und f\u00fcr den Herzinfarkt<\/strong><\/span> 4,2% vs. 1,5% (Zunahme um +2,7%<\/span><\/strong>, 95%CI -0,2 bis 6,6).<\/p>\n

Eine systematische Literaturrecherche fand f\u00fcr Andexanet alfa TE-Raten zwischen 9,3% und 16,7%<\/span><\/strong> [10].<\/p>\n

Im November 2024 hielt die FDA zur ANNEXA-I-Studie ein \u201eAdvisory Committee Meeting\u201c mit der Herstellerfirma ab [7]. Die Ergebnisse waren, verglichen mit \u201eusual care\u201c, eine verdoppelte TE-Rate<\/span><\/strong> durch Andexanet alfa (14,6% vs. 6,9%), fr<\/span>\u00fcher auftretende TE<\/strong><\/span>\u00a0(im Median 3,5 vs. 16 Tage; TE innerhalb der ersten 3 Tage: 49% vs. 6%; TE trotz Wiederaufnahme der Antikoagulation: 10% vs. 6%) und eine h\u00f6here Sterberate<\/span><\/strong> (2,5% vs. 0,9%) [7].<\/p>\n

13 Monate nach diesem Treffen erkl\u00e4rte die FDA (U.S. Food and Drug Administration), das Risiko von Andexanet alfa sei gr\u00f6\u00dfer als der Nutzen<\/span><\/strong> und AstraZeneca, die Herstellerfirma, stellte Herstellung und Verkauf in den USA mit Datum vom 22. Dezember 2025 freiwillig ein [9]. Eine \u00c4u\u00dferung der EMA (European Medicines Agency) in dieser Angelegenheit steht bisher aus.<\/p>\n

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Idarucizumab<\/h2>\n

Idarucizumab ist der Antagonist f\u00fcr den Faktor-IIa-Inhibitor Dabigatran.<\/p>\n

2016 erfolgte eine Zwischenanalyse der multizentrischen, prospektiven, single-group (d.h. ohne randomisierten Vergleich mit einer Kontrollgruppe) REVERSE-AD<\/strong>-Studie [22]: innerhalb der 30-t\u00e4gigen \u00dcberwachung hatten von 90 Patienten 5 (5,5%<\/span><\/strong>) ein TE<\/span><\/strong> und 18 (20%) verstarben. F\u00fcr unkontrollierbare oder lebensbedrohliche Blutungen sowie bei dringlicher OP-Indikation wurde Idarucizumab daraufhin im beschleunigten<\/u> Verfahren 2015 in den USA und in Europa unter dem Handelsnamen Praxbind<\/em>\u00d2<\/sup> <\/em>zugelassen. 2017 wurden die endg\u00fcltigen REVERSE-AD-Daten ver\u00f6ffentlicht [23]: innerhalb der 30-t\u00e4gigen \u00dcberwachung hatten 4,8% ein TE<\/span><\/strong>.<\/p>\n

Eine Meta-Analyse fand eine H\u00e4ufigkeit f\u00fcr TE von 2%<\/span><\/strong> (95%CI 0,8% bis 3,4%, I2<\/sup>=44%) [29].<\/p>\n

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PPSB<\/h2>\n

Prothrombinkomplexpr\u00e4parate (PPSB) enthalten Prothrombin [Faktor II], Proconvertin [Faktor VII], Stuart-Faktor [Faktor X] und antih\u00e4mophiler Faktor B [Faktor IX]. Die urspr\u00fcngliche Indikation ist die Unterbrechung der Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten; offiziell nicht zugelassen, k\u00f6nnen sie aber auch zur Reversierung von schweren, durch Faktor-Xa-Inhibitoren -induzierte Blutungen, eingesetzt werden (Tab. 7.1.2.5.3.2 und Tab. 7.1.2.5.3.3 bei [2]). Die in Deutschland zugelassenen Pr\u00e4parate (Beriplex\u00ae<\/sup><\/em>, CSL Behring; Cofact\u00ae<\/sup><\/em>, Biotest; Octaplex\u00ae<\/sup><\/em>, Octapharma; Prothromplex\u00ae<\/sup><\/em>, Takeda) weisen eine, von den physiologischen Verh\u00e4ltnissen abweichende Zusammensetzung und erhebliche Unterschiede in der enthaltenen Konzentration der Wirkstoffe zwischen den Herstellern sowie zumeist sub-physiologische Antithrombin-Konzentrationen auf; Cofact\u00ae<\/sup><\/em>ist das einzige Pr\u00e4parat ohne Heparin (geeignet bei HIT2) [14].<\/p>\n

Nach PPSB-Gabe bleibt (im Gegensatz zu Fibrinogenkonzentrat) das endogene Thrombinpotential f\u00fcr 3 Tage signifikant erh\u00f6ht; damit besteht, zumindest theoretisch, ein Thromboserisiko [25], welches jedoch deutlich geringer ist, als bei aktiviertem<\/u> a<\/u>PPSB (FEIBA\u00ae<\/sup><\/em>) oder rFVIIa (NovoSeven\u00ae<\/sup><\/em>) [11].<\/p>\n

Die B\u00c4K berichtete von einem TE-Risiko von bis zu 4%<\/span><\/strong> (Kap. 7.1.2.6 bei [2]). Eine Meta-Analyse bei Patienten mit traumatischer Blutung fand keine Assoziation mit TE<\/span><\/strong> (OR 0;90; 95%CI 0,49 bis 1,67; p<0,50; I2<\/sup> = 0%) [28]. Eine multizentrische Beobachtungsstudie fand bei der Reversierung von Vit.-K-Antagonisten ein mittleres TE-Risiko von 4%<\/strong><\/span> (95%CI 3,3 bis 4,9%) und keinen signifikanten Unterschied zwischen PPSB (3,5%; 95%CI 25 bis 47%) und Plasma (4,5%; 95%CI 3,3 bis 5,9%) [12].<\/p>\n

Die doppel-blinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte PROCOAG<\/strong>-Studie [1] benutzte das Pr\u00e4parat Kanokad\u00ae<\/sup><\/em> (Laboratoire Fran\u00e7ais du Biom\u00e9dicament), welches in Deutschland nicht zugelassen ist, f\u00fcr die pr\u00e4hospitale Gabe bei schwerstverletzen Traumata (Median ISS 36 [26-50]). Es zeigte sich eine TE-H\u00e4ufigkeit<\/strong><\/span> von 35% vs. 24% (absolute Differenz durch PPSB +11%<\/strong> <\/span>[95%CI 1% bis 21%]; RR 1,48 [95%CI 1,0 bis 2,10]; p=0,03).<\/p>\n

Globale Pharmacovigilance-Daten von CSL Behring [17] zeigen f\u00fcr Beriplex\u00ae<\/sup><\/em> etwa ein TE pro 9.963 Gaben einer Standarddosis<\/span> von 2.500 IU<\/span><\/strong>; zur Vit.-K-Reversierung ist die TE-Rate vergleichbar mit der von Plasma (7,0 bis 7,8% vs. 6,4 bis 8,0%) und die TE-Rate f\u00fcr DOAK- ist vergleichbar mit der bei Vit.K-Antagonisierung (2,1 bis 11,4% vs. 1,0 bis 11,5%).<\/p>\n

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Vergleichsdaten<\/h2>\n

Im Vergleich zu PPSB ergab eine Meta-Analyse zur DOAK-Antagonisierung f\u00fcr Andexanet alfa eine reduzierte Krankenhaus- (OR 0,67; 95%CI 0,40 bis 1,10; I2<\/sup>=61%) und 30-Tage-Sterblichkeit (OR 0,53; 95% CI 0,37 bis 0,76; I2<\/sup>=0%) aber ein (nicht signifikant) erh\u00f6htes TE-Risiko: OR 1,45<\/strong><\/span>; 95%CI 0,81 bis 2,59), I2<\/sup>=0% [30]. Eine weitere Meta-Analyse zeigte im Vergleich zu PPSB f\u00fcr Andexanet alfa keine signifikanten Sterblichkeits-Unterschiede in kontrollierten oder retrospektiven Studien f\u00fcr ICB oder nicht-ICB, aber ein erh\u00f6htes relatives TE-Risiko<\/span><\/strong> f\u00fcr Andexanet alfa, besonders signifikant bei ICB<\/span><\/strong> [20]. Eine andere Meta-Analyse fokussierte auf ICB [24]: verglichen mit PPSB zeigte sich bei Andexanet alfa eine signifikant reduzierte Sterblichkeit (RR 0,72; 95%CI 0,54 bis 0,95; p=0,02; I2<\/sup>=61%) und ein signifikant erh\u00f6htes TE-Risiko<\/span><\/strong> (RR 1,47; 95%CI 1,01 bis 2,15; =0,046; I2<\/sup>=0%).<\/p>\n

In Fallserien zeigte sich die Kombination von Andexanet alfa mit PPSB<\/span><\/strong> als \u00e4u\u00dferst problematisch (TE-Rate zwischen 14% und 55,5%<\/strong><\/span>) [16, 18, 19, 21, 27].<\/p>\n

Eine Meta-Analyse untersuchte die Komplikationsraten der Pr\u00e4parate bei schwerer Blutung [13]: die TE-Inzidenz<\/strong><\/span> lag f\u00fcr Andexanet alfa<\/span><\/strong> bei 10,7%<\/strong><\/span> (95%CI 6,5 bis 15,7; I2<\/sup>=37,9%), f\u00fcr PPSB bei 4,3%<\/span><\/strong> (95%CI 3,2 bis 5,5; I2<\/sup>=7,5%) und f\u00fcr Idarucizumab bei 3,8%<\/strong><\/span> (95%CI 2,3 bis 5,5; I2<\/sup>=25.0%); die gepoolten Raten an ven\u00f6sen TE<\/span> <\/strong>waren f\u00fcr Andexanet alfa bei 5,0%<\/strong><\/span> (95%CI 3,7 bis 7,6), f\u00fcr PPSB bei 2,4%<\/span><\/strong> (95%CI 1,6 bis 3,2) und f\u00fcr Idarucizumab bei 1,7%<\/span> <\/strong>(95%CI 1,0 bis 2,5) sowie an arteriellen TE<\/strong><\/span> f\u00fcr Andexanet alfa bei 5,5%<\/span><\/strong> (95%CI 3,22 bis 7,3), f\u00fcr Idarucizumab bei 3,3%<\/strong><\/span> (95%CI 2,1 bis 4,7) und f\u00fcr PPSB bei 2,2%<\/strong><\/span> (95%CI 1,5 bis 3,0). Sog. \u201ereal world\u201c-Daten aus Gro\u00dfbritannien [15] ergaben ein thromboembolisches Ereignis bei Andexanet alfa in 5,5%, bei Idarucizumab in 3,0% und bei PPSB in 2,5%; im Vergleich mit PPSB zeigte sich f\u00fcr Andexanet alfa bez\u00fcglich des Risikos einer Thrombose innerhalb von 30 Tagen eine Differenz von +2,5% (95%CI -1,7 bis 5,2) mit einen RR von 2,5 (95%CI 0,7 bis 8,9) sowie bez\u00fcglich des Risikos einer arteriellen Thrombose innerhalb von 30 Tagen eine Differenz von +2,9% (95%CI 0,1 bis 5,5) mit einen RR von 3,2 (95%CI 1,2 bis 8,7).<\/p>\n

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Meine Schlussfolgerung<\/h2>\n