Tranexamsäure, alles klar ? Nein!

Die Publikation von CRASH-2 [1] führte ab 2010 weltweit zu einer Renaissance eines bereits 1962 [2] erstmals erwähnten Medikamentes: Tranexamsäure (TXA). In der folgenden Dekade wurden rund 3.000 Publikationen zum Thema in PubMed gelistet. Während in den USA und Australien / Neuseeland vereinzelt kritischen Artikel erschienen (z.B. [3]), wurde TXA in Europa fast ausschließlich positiv perzipiert. Erstmals ist jetzt in einem bekannteren anästhesiologischen Journal ein Artikel erschienen, der sich etwas kritischer mit der Vielzahl der ungeklärten Fragen im Zusammenhang mit TXA auseinandersetzt:

Lier H, et al. Tranexamic Acid for Acute Hemorrhage: A Narrative Review of Landmark Studies and a Critical Reappraisal of Its Use Over the Last Decade. Anesth Analg. 2019 Sep 3. doi: 10.1213/ANE.0000000000004389. [Epub ahead of print]

Nach einer kurzen Einführung beginnen die Autoren mit einer Darstellung der Wirkweise von TXA; es folgt eine kurze Auflistung der wichtigsten Studien der letzten Dekade.

Der Hauptteil der Arbeit befasst sich mit offenen Fragen bei Wirkung des Medikamentes, der Interpretation der Studien und der täglichen Anwendung von TXA. In vier Kapiteln befassen sich die Autoren mit folgenden Bereichen:

Pharmakokinetik:

• Außerhalb der kardiochirurgischen Anwendung gibt es kaum pharmakokinetische Daten. Die CRASH-2-Dosierung von 1g als Bolus, gefolgt von 1 g über 8h, ist rein empirisch, wird aber für praktisch alle perioperativen Anwendungen empfohlen; ohne Anpassung an das Körpergewicht und, trotz rein GFR-abhängiger Elimination [4], ohne Anpassung an die Nierenfunktion.
• Die essenzielle Aminosäure Lysin ist an vielen Körperfunktionen beteiligt. Die Wirkung des Analogons TXA auf diese Funktionen ist unbekannt.

Pathophysiologie:

• Wenn der Körper als Reaktion auf ein Trauma drei verschiedenen phänotypische Fibrinolysemöglichkeiten hat (Hyperfibrinolyse, physiologische Fibrinolyse, Hypofibrinolyse [= „Shut Down“]) und deren prozentuale Verteilung etwa 20 : 20 : 60 ist [5], dann erscheint die obligate Gabe eines antifibrinolystischen Medikamentes nicht als zweckmäßig oder gar optimal.
• Viskoelastische Tests (TEG™, ROTEM™, ClotPro™) sind nicht sehr sensitiv für die Messung fibrinolytischer Aktivität, dennoch sind sie derzeit die einzigen Tests, die eine Hyperfibrinolyse zeitnah feststellen können.

Statistik:

• Die meisten Studien über TXA geben ein relatives Risiko („relative risk“, RR) als Ergebnis an. Dieser Wert drückt aus, um welchen Faktor sich ein Risiko in zwei Gruppen unterscheidet. Da diese Werte innerhalb eines Bereiches liegen, werden i.d.R. die 95%-Konfidenzintervalle (CI) angegeben. Ein Wert von 1 bedeutet, dass das Risiko in beiden Gruppen gleich ist. Die oberen Grenzen der meisten CI bei CRASH [1], WOMAN [6]und vielen RCT [7]liegen sehr nahe bei oder erreichen sogar den Wert 1. Statistisch gesehen, könnten die Unterschiede somit bestenfalls marginal sein.
• Absolute und relative Effekte werden von einigen Autoren gemischt. In der Folgeanalyse von CRASH-2 bezüglich der Zeitabhängigkeit [8] ergab sich für die Gabe von TXA innerhalb einer Stunde nach Unfall eine absolute Senkung der Sterblichkeit von 2,4% (7,7% bei Pacebo vs. 5,3% bei TXA). Dies entspricht einer relativen Senkung um gut 30%. Durch Weglassen des Adjektivs „absolut“ bzw. „relativ“, ist, bei gleicher Datenlage, also die Formulierung „TXA senkt die Sterblichkeit um 2,4%“ oder „TXA senkt die Sterblichkeit um über 30%“ möglich.
• Da der p-Wert deutlich von der Fallzahl abhängig ist, bedeutet eine statistische Signifikanz nicht zwangsläufig auch eine klinische Relevanz [9].

Risiko für thromboembolische Komplikationen:

• Die Angaben für thromboembolische Komplikationen bei CRASH-2 und WOMAN sind so niedrig, dass erhebliche Zweifel bezüglich der intensiven Suche nach solchen Problemen in diesen und anderen Studien besteht. Bei über 20.000 Patienten listet CRASH-2 insgesamt 369 embolische Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie [LE], tiefe Venenthrombose [TVT]) auf. Bei WOMAN ist die Rate an LE fast um eine Zehnerpotenz höher als die der TVT.
• Yates et al. [7]konnten kürzlich nachweisen, dass von 268 untersuchten RCT mit 38.978 Patienten (Untersuchungszeitraum bis Sept. 2017) 72% der Studien Patienten mit Risikofaktoren und 59% solche mit Z.n. thromboembolischem Geschehnis ausgeschlossen haben.
• Bei Polytraumata sind mittlerweile 8 Studien mit insgesamt >8.000 Patienten publiziert, bei denen die Gabe von TXA zu einer deutlichen Erhöhung der Thromboembolien führte [10].
• Die Aussage, die Anwendung von TXA ist nicht mit einer erhöhten Thromboembolierate verbunden, ist kein nachgewiesener Fakt, sondern beruht auf qualitativ mäßiger Evidenz [7].

TXA ist ein Antifibrinolytikum (d.h. es verhindert die überschießende Auflösung eines bereits gebildeten Gerinnsels), als solches ist TXA eine sehr sinnvolle Teilkomponente eines blutsparenden Gesamtkonzeptes. TXA ist aber sicherlich kein universelles „Gerinnungswundermittel“!

Für die tägliche klinische Praxis lässt sich zusammenfassend schlussfolgern, daß die Gabe von TXA bis auf Weiteres

• individuell und selektiv erfolgen sollte und
• bei lebensbedrohlicher Blutung,
• innerhalb von 3 Stunden nach Trauma / Verletzung,
• an besten vor Beginn eines Schocks,
• wenn die Blutung nicht durch Druckverband u./o. Tourniquet gestoppt werden kann,

indiziert ist.

Somit sollte TXA perioperativ bei zumindest V.a. Hyperfibrinolyse im Falle einer anhaltenden Blutung >1.000-1.500 ml in einer Dosis von 1 g (15-20 mg/kgKG) langsam über 10 Minuten appliziert werden.

Literatur:

1. Crash- trial collaborators, Shakur H, Roberts I et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376: 23-32 doi:10.1016/S0140-6736(10)60835-5 %)
2. Okamoto S, Okamoto U. Amino-methyl-cyclohexane-carboxylic acid: Amcha. Keio J Med 1962; 11: 105-115. doi:10.2302/kjm.11.105
3. Binz S, McCollester J, Thomas S et al. CRASH-2 Study of Tranexamic Acid to Treat Bleeding in Trauma Patients: A Controversy Fueled by Science and Social Media. J Blood Transfus 2015; 2015: 874920. doi:10.1155/2015/874920
4. Rote Liste Fachinformation. Cyklokapron (published 06/2016). In: Pfizer; 2016
5. Moore HB, Moore EE, Gonzalez E et al. Hyperfibrinolysis, physiologic fibrinolysis, and fibrinolysis shutdown: the spectrum of postinjury fibrinolysis and relevance to antifibrinolytic therapy. J Trauma Acute Care Surg 2014; 77: 811-817; discussion 817. doi:10.1097/TA.0000000000000341
6. Woman Trial Collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 389: 2105-2116. doi:10.1016/S0140-6736(17)30638-4
7. Yates J, Perelman I, Khair S et al. Exclusion criteria and adverse events in perioperative trials of tranexamic acid: a systematic review and meta-analysis. Transfusion 2019; 59: 806-824. doi:10.1111/trf.15030
8. Crash- collaborators, Roberts I, Shakur H et al. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet 2011; 377: 1096-1101, 1101 e1091-1092. doi:10.1016/S0140-6736(11)60278-X
9. Schober P, Bossers SM, Schwarte LA. Statistical Significance Versus Clinical Importance of Observed Effect Sizes: What Do P Values and Confidence Intervals Really Represent? Anesth Analg 2018; 126: 1068-1072. doi:10.1213/ane.0000000000002798
10. Lier H, Maegele M. Blutungsmanagement: Tranexamsäure in der Präklinik. Pro und Kontra. Notfall + Rettungsmedizin 2018. doi:10.1007/s10049-018-0471-2.